接受免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者很少出現(xiàn)完全的臨床響應(yīng)，開(kāi)發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤完全消退的治療策略是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)。大多數(shù)患者最多只有部分臨床響應(yīng)，這一事實(shí)提示我們，個(gè)體腫瘤內(nèi)部的免疫壓力程度或敏感性并不一致。
事實(shí)上，多區(qū)域取樣研究揭示了抗腫瘤免疫的廣泛腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，不同腫瘤區(qū)域在免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度、新抗原表達(dá)以及 T 細(xì)胞受體（TCR）庫(kù)方面存在顯著差異。局部免疫逃逸可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床后果，而且腫瘤中存在不止一處"冷腫瘤"區(qū)（免疫細(xì)胞浸潤(rùn)不良）的患者預(yù)后尤其不佳。
盡管腫瘤由多個(gè)遺傳上不同的克隆組成，但由于無(wú)法從人類癌癥中分離并培養(yǎng)出單個(gè)亞克隆，因此，這種遺傳多樣性是否會(huì)影響免疫逃逸的可能性，目前仍不清楚。
2025 年 7 月 3 日，弗朗西斯·克里克研究所、荷蘭癌癥研究所、倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的研究人員在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Subclonal immune evasion in non-small cell lung cancer 的研究論文。
該研究利用非小細(xì)胞肺癌的不同腫瘤區(qū)域建立了患者來(lái)源的類器官系，揭示了非小細(xì)胞肺癌中的亞克隆免疫逃逸。
該團(tuán)隊(duì)此前開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性多中心癌癥研究--通過(guò)治療追蹤非小細(xì)胞肺癌演化（TRACERx），旨在描繪從診斷和手術(shù)切除到治愈或疾病復(fù)發(fā)期間腫瘤的演化情況。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用多區(qū)域 TRACERx 肺癌演化研究，構(gòu)建了一個(gè)患者來(lái)源的類器官-T 細(xì)胞共培養(yǎng)平臺(tái)，該平臺(tái)能夠以單克隆分辨率對(duì)亞克隆免疫逃逸（Subclonal Immune Evasion）進(jìn)行功能分析。
亞克隆免疫逃逸，是腫瘤生物學(xué)中的一個(gè)重要概念，指腫瘤內(nèi)部不同亞克隆細(xì)胞群體通過(guò)演化產(chǎn)生的多種機(jī)制，逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，這種異質(zhì)性是癌癥治療（例如免疫治療）耐藥以及疾病復(fù)發(fā)的重要驅(qū)動(dòng)因素。
研究團(tuán)隊(duì)從 3 名患者的 11 個(gè)不同腫瘤區(qū)域建立了類器官系，隨后分離出 81 個(gè)獨(dú)立的克隆亞系。與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）或自然殺傷（NK）細(xì)胞共培養(yǎng)顯示，所有 3 名患者均存在癌癥內(nèi)在的和亞克隆免疫逃逸。免疫逃逸亞克隆代表具有獨(dú)特演化史的遺傳上不同的譜系。這表明，從同一腫瘤中可以分離出免疫逃逸和非免疫逃逸的亞克隆，提示亞克隆腫瘤演化直接影響免疫逃逸。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00262-4
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