睡眠是一種在所有動物物種中都得以保留的不可或缺的行為。長期睡眠剝奪（Pr-SD）會導致許多物種死亡。盡管已確定了與睡眠調節(jié)或睡眠缺失這一致命后果相關的各種機制，但哺乳動物中由睡眠剝奪誘導的致死性與睡眠穩(wěn)態(tài)之間的核心分子基礎，目前仍不清楚。
2025 年 6 月 24 日，哈爾濱工業(yè)大學王志強團隊在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Sleep prevents brain phosphoproteome disruption to safeguard survival 的研究論文。
該研究表明，睡眠可防止大腦磷酸化蛋白質組的破壞，以保障生存。
在過去的幾十年里，已報道了眾多影響睡眠時長或質量的因素，從一些生物鐘基因和與睡眠相關的神經回路到特定的激酶信號通路和神經遞質。作為一種穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，有研究認為睡眠的核心分子基礎應當同時控制其調節(jié)機制和主要功能。通過研究睡眠不足對不同方面的的影響，研究人員提出了許多睡眠相關功能，包括認知、代謝廢物清除、新陳代謝和免疫功能。
還有研究通過長期睡眠剝奪（Pr-SD）來剖析睡眠的主要功能，揭示了 Pr-SD 相關致死性背后的若干機制，例如導致果蠅腸道內活性氧（ROS）的積累，以及導致小鼠外周系統(tǒng)中細胞因子風暴樣綜合征。
盡管睡眠在中樞神經系統(tǒng)（CNS）中發(fā)揮著極其重要的作用，但迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)大腦中存在任何形態(tài)學或功能上的變化是導致睡眠剝奪相關死亡的機制。因此，Pr-SD 難以捉摸的致死機制以及睡眠穩(wěn)態(tài)調控的核心分子基礎進一步被蒙上了一層神秘面紗。
目前研究長期睡眠剝奪（Pr-SD）及其致死性的方法仍然有限。常用的溫和處理手段無法實現(xiàn)長期睡眠剝奪。
水上圓盤法（Disk-over-water，DOW）是一種研究睡眠剝奪的實驗方法，是將實驗動物放置于一個懸浮于水面上方的圓盤上。當其嘗試入睡時，圓盤會輕微移動或轉動，迫使動物保持清醒狀態(tài)以避免落入水中，從而達成睡眠剝奪的目的。該方法在大鼠身上很有用，然而，大鼠缺乏遺傳研究工具；而小鼠由于體型較小，植入電極后活動受限，導致該方法不切實際。因此，需要改進的模型來應對這些挑戰(zhàn)。
在這項最新研究中，研究團隊在對大鼠進行水上圓盤法（DOW）睡眠剝奪實驗時，觀察到了一種"不可逆轉點"（PONE）狀態(tài)，其特征是即使終止睡眠剝奪程序，實驗對象的死亡也是不可逆轉的。因此，準確識別處于 PONE 狀態(tài)的小鼠并描述這種神秘狀態(tài)的特征，可能有助于理解 Pr-SD 引起的致死機制。
研究團隊通過對 PONE 狀態(tài)的分析，結合蛋白質組學、生物信息學和遺傳學研究，表明了大腦磷酸化蛋白質組平衡對于睡眠調節(jié)以及 Pr-SD 引起的機體死亡都至關重要。
具體來說，研究團隊利用 Pr-SD 模型和可靠的 PONE 狀態(tài)預測方法，表明處于 PONE 狀態(tài)的小鼠無法進入自然睡眠，并且大腦磷酸化蛋白質組出現(xiàn)顯著紊亂，這種紊亂與睡眠剝奪的時間長度無關，但與 PONE 狀態(tài)密切相關。
大腦激酶或磷酸酶功能障礙會影響 PONE 狀態(tài)的發(fā)展，并同時導致相應的睡眠異常。每天 80 分鐘的恢復性睡眠可顯著延緩認知衰退的出現(xiàn)，并恢復大腦磷酸化蛋白質組。通過結合恢復性睡眠和補償性磷酸酶表達，可消除過度激酶活性對 PONE 發(fā)展的有害影響。
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊得出結論：睡眠對于維持大腦磷酸化蛋白質組的穩(wěn)態(tài)至關重要，其紊亂可能會影響由長期睡眠剝奪（Pr-SD）引起的致死以及睡眠調控。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00809-w
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