多細(xì)胞生物中的不同細(xì)胞類型擁有相同的基因組，但由于基因表達(dá)的差異調(diào)控，它們表現(xiàn)出高度特化的功能特征。調(diào)控序列通過以細(xì)胞類型特異性的方式招募序列特異性轉(zhuǎn)錄因子（TF）來決定基因表達(dá)模式。染色質(zhì)可及性是調(diào)控 DNA 的通用標(biāo)志，可通過 DNA 酶 I 超敏感性測序（DNase-seq）和基于轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測序（ATAC-seq）進(jìn)行測量。利用這些檢測方法，已經(jīng)在哺乳動物中開展了多項(xiàng)大規(guī)模工作以繪制全基因組范圍內(nèi)的調(diào)控序列。然而，對于大多數(shù)物種而言，全面的細(xì)胞類型解析調(diào)控序列圖譜仍不可用。
利用深度學(xué)習(xí)（Deep Learning）模型直接從 DNA 序列中預(yù)測調(diào)控和表達(dá)信號，是現(xiàn)代基因組學(xué)領(lǐng)域的一個里程碑。最近，深度學(xué)習(xí)模型已被用于預(yù)測單細(xì)胞水平的染色質(zhì)可及性和基因表達(dá)。此前，郭國驥教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了女媧（Nvwa）模型，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞類型特異性基因表達(dá)的圖譜規(guī)模單細(xì)胞分辨率預(yù)測，還開發(fā)了華佗（Huatuo）模型，有助于在幾乎所有細(xì)胞類型中以單核苷酸水平解碼與疾病相關(guān)的調(diào)控序列。但遺憾的是，目前大多數(shù)細(xì)胞圖譜數(shù)據(jù)在靈敏度或通量方面存在局限性，這阻礙了高精度預(yù)測模型的生成。
以 AlphaFold 為代表的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型已經(jīng)取得了巨大成功，而基因組學(xué)領(lǐng)域的預(yù)測模型仍有待實(shí)質(zhì)性突破。
2025 年 7 月 8 日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室郭國驥教授團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Modeling the vertebrate regulatory sequence landscape by UUATAC-seq and deep learning 的研究論文。
該研究建立了超高通量、超靈敏的單核 ATAC 測序技術(shù)（UUATAC-seq），可在一天內(nèi)高效率高質(zhì)量的完成一個物種的染色質(zhì)可及性圖譜。基于該技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)為五大代表性脊椎動物中繪制候選順式調(diào)控元件圖譜，開發(fā)了多任務(wù)深度學(xué)習(xí)模型--女媧CE（Nvwa cis-regulatory element），并實(shí)現(xiàn)了從基因組序列到單細(xì)胞水平調(diào)控元件圖譜的直接預(yù)測。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，脊椎動物調(diào)控語法的保守性明顯強(qiáng)于核苷酸序列本身，且該語法將脊椎動物調(diào)控原件序列在高維分類為不同的功能模塊，由此揭示細(xì)胞類型特異性基因表達(dá)的序列基礎(chǔ)。另外，女媧CE 模型在多項(xiàng)指標(biāo)上，超越現(xiàn)有的基因組 AI 模型，并能精準(zhǔn)預(yù)測合成突變對譜系特異性調(diào)控元件功能的影響。最后，團(tuán)隊(duì)利用基因編輯實(shí)驗(yàn)，首次驗(yàn)證了完全由人工智能（AI）設(shè)計的人類疾病治愈性位點(diǎn)。這項(xiàng)研究為全面解讀基因組語言和建立數(shù)字生命模型奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。
脊椎動物基因組中的調(diào)控序列仍未被完全理解。為解決這一問題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種超高通量、超靈敏的單核 ATAC 測序技術(shù)（UUATAC-seq），能夠在一天內(nèi)構(gòu)建出一個物種的染色質(zhì)可及性圖譜。
利用 UUATAC-seq 技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)在五個具有代表性的脊椎動物物種（哺乳類-小鼠、鳥類-雞、爬行類-守宮、兩棲類-蠑螈、水生類-斑馬魚）中繪制了候選順式調(diào)控元件（cis-regulatory element，cCRE）的圖譜。
分析結(jié)果表明，不同物種間基因組大小的差異會影響順式調(diào)控元件（cCRE）的數(shù)量，但不會影響其大小。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步推出一種大型任務(wù)深度學(xué)習(xí)模型--女媧CE（Nvwa cis-regulatory element，簡稱 NvwaCE），旨在解讀順式調(diào)控"語法"，并能直接從基因組序列中高精度地預(yù)測 cCRE 景觀。女媧CE 證明了調(diào)控"語法"比核苷酸序列更具保守性，并且這種"語法"將 cCRE 組織成不同的功能模塊。
此外，女媧CE 還能準(zhǔn)確預(yù)測合成突變對譜系特異性 cCRE 功能的影響，這與因果數(shù)量性狀位點(diǎn)（QTL）和基因組編輯結(jié)果相一致。具體來說，女媧CE 預(yù)測出了一個鐮狀細(xì)胞病的治愈性基因突變位點(diǎn)（HBG1-68:A>G），這一突變位點(diǎn)從未在單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫（dbSNP）或任何已發(fā)表的論文中被記錄過。進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)顯示，該位點(diǎn)在基因編輯后能夠?qū)崿F(xiàn)胎兒血紅蛋白表達(dá)量的顯著提升，這也是首次在人類細(xì)胞中證明了基因組 AI 模型精準(zhǔn)預(yù)測功能性位點(diǎn)的性能。
總的來說，該研究開發(fā)了能夠高效構(gòu)建染色質(zhì)可及性圖譜的 UUATAC-seq 技術(shù)，以及用于脊椎動物染色質(zhì)圖譜預(yù)測的基因組 AI 模型--女媧CE（NvwaCE），這些成果為進(jìn)一步破譯脊椎動物基因組的調(diào)控語言提供了寶貴資源。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00686-5
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