在人類對抗癌癥的漫長征程中，百利天恒有望留下極為濃重的一筆。這一筆，暫時由雙抗ADC書寫。從2024年下半年進入雙抗時代以來，創(chuàng)新藥研發(fā)的歷史車輪已經(jīng)行駛至雙抗ADC的岔路口。我們剛剛見證了由三生制藥巨額BD開創(chuàng)的PD-L1/VEGF雙抗熱潮，不曾想雙抗ADC這么快來到眼前，雙抗ADC的新時代大門就要開啟。

       能否成為導(dǎo) 火索？

       近日，百利天恒宣布其全球首 創(chuàng)（First-in-class）、新概念（New concept）且唯一進入III期臨床階段的EGFR×HER3雙抗ADC倫康依隆妥單抗（Iza-bren，BL-B01D1）在治療鼻咽癌的III期臨床試驗期同時達到客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）兩項主要終點。

       這一里程碑事件不僅標(biāo)志著全球首個雙抗ADC完成III期臨床驗證，更象征著中國創(chuàng)新藥企從跟隨者蛻變?yōu)槿蚰[瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)跑者。

       倫康依隆妥單抗可以說集合了當(dāng)前創(chuàng)新藥研發(fā)中關(guān)于雙抗和ADC設(shè)計的所有巧思。

       大分子抗體部分，倫康依隆妥單抗采用的是百利天恒基于其SEBA技術(shù)平臺自主研發(fā)的重組人源雙特異性抗體SI-B001，可同時結(jié)合腫瘤細胞上的EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結(jié)合，從而進一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路的藥理活性，實現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤的目的。

       小分子部分為ED04，是百利天恒基于小分子毒素技術(shù)平臺合成的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的喜樹堿類似物，是一種DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑。ED04可以與拓撲異構(gòu)酶I和DNA形成的復(fù)合物結(jié)合，使斷裂的DNA鏈不能重新接合，阻止DNA復(fù)制和RNA合成從而抑制腫瘤生長，為細胞周期S期特異性藥物。ED04通過破壞DNA結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)對腫瘤細胞的直接殺傷。

       Payload部分為百利天恒基于自身的全鏈條一體化ADC藥物研發(fā)核心技術(shù)平臺自主研制的Ac接頭。較之于市面上常見的Mc接頭，Ac接頭具有更好的穩(wěn)定性，能有效避免藥物分子的脫落，保證毒素在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性。采用Ac接頭與抗體偶聯(lián)形成的倫康依隆妥單抗具有更佳的親水性，同時不易聚集，在體內(nèi)具有更高的安全性和抗腫瘤活性。

倫康依隆妥單抗作用機制

來源：國投證券研報

       這種雙靶點協(xié)同作用機制使倫康依隆妥單抗能夠克服傳統(tǒng)EGFR靶向治療后因HER3上調(diào)引起的耐藥問題，臨床前研究顯示其療效優(yōu)于EGFR單抗和HER3單抗聯(lián)用方案

       正是這種科學(xué)創(chuàng)新，不僅獲得了BMS高達84億美元BD的肯定，也使其從全球800余款在研ADC藥物中脫穎而出，成為首個完成III期臨床驗證的雙抗ADC。

       目前倫康依隆妥單抗正在中國和美國進行約40余項用于治療肺癌、乳腺癌、頭頸鱗癌、鼻咽癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌及婦科癌癥等多種腫瘤       類型的臨床試驗。在國內(nèi)已啟動9項III期臨床，BMS已在海外啟動1項II/III期臨床。

       倫康依隆妥單抗的成功，對整個雙抗ADC賽道來說，是一劑強烈的助推劑。那么，當(dāng)前的雙抗ADC賽道是一種什么樣的競爭格局？

       時代參與者

       雙抗ADC代表了腫瘤靶向治療領(lǐng)域最 具顛覆性的技術(shù)突破之一，其設(shè)計理念通過雙重靶向機制解決了傳統(tǒng)抗癌藥物的根本性局限。

       傳統(tǒng)單抗ADC在臨床上面臨兩大關(guān)鍵挑戰(zhàn)：腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致單一靶點難以覆蓋所有癌細胞亞群，以及長期用藥引發(fā)的耐藥性問題。雙抗ADC通過將兩種不同的靶向機制與高效細胞毒性載荷整合于單一分子中，有望實現(xiàn)“1+1>2”的效果。

       雙抗ADC分為兩大類，一類是雙靶點（Dual-target）ADC，針對兩個不同的靶點設(shè)計的ADC，來提高藥物的打擊范圍，如百利天恒的倫康依隆妥單抗；另一類是雙表位（Dual-epitope）ADC，即針對同一靶點上不同表位的雙特異性ADC，如康寧杰瑞的JSKN003，可以雙重阻斷HER2相關(guān)信號通路，增強多個HER2受體結(jié)合和內(nèi)吞。

       雙抗ADC的核心優(yōu)勢在于其三重協(xié)同作用機制。

       首先，雙靶點設(shè)計可顯著增強藥物對腫瘤細胞的特異性識別能力，降低脫靶毒性；其次，雙抗結(jié)構(gòu)能促進兩個靶點的協(xié)同內(nèi)吞作用，提高毒素分子進入細胞的效率；最后，針對通路相關(guān)靶點的同步阻斷可抑制代償性耐藥通路的激活。

       作為抗癌藥物研發(fā)的前沿領(lǐng)域，雙抗ADC正展現(xiàn)出超越傳統(tǒng)療法的巨大潛力，正在已成為全球頂尖藥企競相布局的戰(zhàn)略制高點。

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)，進入臨床階段的雙抗ADC共19款，中國藥企占據(jù)其中13款。

全球范圍內(nèi)進入臨床階段的雙抗ADC

來源：東吳證券

       除了百利天恒，康寧杰瑞雙抗ADC同樣進度領(lǐng)先。

       JSKN003為新型靶向HER2雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是首個進入III期臨床的HER2雙抗ADC。2025年12月，JSKN003另外一項III期臨床研究，用于對比研究者選擇化療治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌的IND也獲得批準(zhǔn)。這款HER2雙抗ADC已在2024年9月被石藥集團以最高達30.8億元人民幣，包括4億元首付款、3億元開發(fā)里程碑付款的代價拿下。

       康寧杰瑞的另外一款雙抗ADC在研JSKN016可同時靶向HER3和TROP2，治療晚期非小細胞肺癌適應(yīng)癥II期臨床已獲批，用于晚期惡性實體瘤治療的I期正在中國開展。

       正大天晴的HER2雙抗ADC在研TQB2102，靶向HER2的ECD2與ECD4表位，2024年8月進入III期臨床，成為全球第三款進入關(guān)鍵臨床階段的雙抗ADC。TQB2102的抗體端采用非對稱型結(jié)構(gòu)設(shè)計，同步結(jié)合HER2的ECD II/IV結(jié)構(gòu)域，顯著提升腫瘤選擇性及內(nèi)吞效率，增強抗腫瘤活性；可裂解連接子采用酶裂解型連接子，高效裂解釋放毒素，保留“旁觀者效應(yīng)”，擴大對異質(zhì)性腫瘤的殺傷范圍；藥物抗體比（DAR）優(yōu)化至5.8-6.0，搭配拓撲異構(gòu)酶I抑制劑毒素，降低毒性。其他多項關(guān)鍵研究也同步推進中，包括HER2陽性乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等HER2相關(guān)惡性腫瘤。

       根據(jù)正大天晴在2025年ASCO會議公布的數(shù)據(jù)顯示：TQB2102單藥8周期組總病理完全緩解（tpCR）率達73.1%，中位隨訪時間為7.16個月。其中6mg/kg劑量組tpCR率達76.9%，超越當(dāng)前化療聯(lián)合雙靶標(biāo)準(zhǔn)療法（56%-66%）及同類ADC藥物歷史數(shù)據(jù)。

       映恩生物的EGFR/HER3雙抗ADC藥物DB-1418是百利天恒倫康依隆妥單抗的直接競品。在非頭對頭研究中，與倫康依隆妥單抗對比療效上，甚至更勝一籌，只不過臨床進度尚處于I/II期。DB-1418的核心適應(yīng)癥設(shè)計為解決奧希替尼耐藥（如C797S突變）的未滿足需求，覆蓋EGFR/HER3共表達的乳腺癌、胃腸道癌、腎細胞癌等。2025年6月啟動I/II期試驗，評估單藥及聯(lián)合療法在晚期實體瘤中的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。

       2025年1月，Avenzo以最高總交易額12億美元，包括5000萬美元首付款和11.5億美元里程碑付款的代價拿下DB-1418。

       普米斯生物的EGFR/c-MET雙特異性抗體藥物PM1080早早就被翰森制藥拿走了大中華區(qū)權(quán)益，首付款5000萬元人民幣，里程碑付款最高可達14.18億元人民幣。2024年3月，雙方再次深化合作，翰森制藥拿下PM1080的全球獨家許可，交易總額合計不超過50億元人民幣。

       PM1080/HS-20117采用不對稱IgG樣結(jié)構(gòu)，一條鏈靶向EGFR，另一條鏈靶向c-MET，通過電荷修飾（KIH技術(shù)）穩(wěn)定組裝；去巖藻糖化Fc段可增強抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性（ADCC），目前處于臨床I期階段。

       除上述領(lǐng)先或已BD產(chǎn)品外，早期臨床管線呈現(xiàn)百花齊放態(tài)勢。

       雙靶點組合中，信達生物的PD-L1/TROP2、百奧賽圖的B7H3/DLL3創(chuàng)新性十足；雙表位設(shè)計包括了軒竹生物的c-MET雙表位XZP-KM501、信達生物/金賽藥業(yè)的FRα雙表位等；非傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)如維立志博LBL-058（DLL3×CD3 TCE-ADC）整合T細胞招募與毒素殺傷功能，開創(chuàng)免疫協(xié)同新機制。

       結(jié)語

       雙抗ADC賽道已進入商業(yè)化前夜，中國創(chuàng)新藥企憑借前瞻性布局、技術(shù)創(chuàng)新與全球化戰(zhàn)略，正引領(lǐng)全球腫瘤治療的范式變革。但迭代還遠未結(jié)束，新靶點、新機制雙抗ADC正在持續(xù)涌現(xiàn)：康弘藥業(yè)KH815引領(lǐng)的雙毒素ADC有望解決腫瘤細胞異質(zhì)性耐藥、宜聯(lián)生物TMALIN平臺突破傳統(tǒng)內(nèi)吞限制拓展至膜蛋白靶點、維立志博LBL-058（DLL3×CD3 TCE-ADC）開創(chuàng)T細胞招募與毒素殺傷協(xié)同模式......在人類對抗癌癥的武器庫不斷升級的同時，中國力量已成為這場變革的核心引擎。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料