近日，BrainStorm Cell Therapeutics又一次向監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)起了沖鋒。這家在2022年就已經(jīng)資金緊張的公司如今試圖用ALS社區(qū)的公民請愿書來獲得FDA的批準(zhǔn)。
現(xiàn)在的BrainStorm可以說是財務(wù)狀況岌岌可危，2024年至今公司現(xiàn)金流一直在一百萬美元左右徘徊，雖說公司表示只要有資金支持就能推動臨床，但現(xiàn)有資金恐怕不足以推進(jìn)新的臨床試驗，這一次嘗試對于公司來說舉足關(guān)鍵。
審批歷程
事件的核心是BrainStorm最關(guān)鍵的管線NurOwn（又名MSC-NTF），這是一種自體間充質(zhì)干細(xì)胞療法，源于患者自身骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），這些細(xì)胞在體外經(jīng)定向分化為可以分泌高水平神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）的MSC-NTF細(xì)胞。經(jīng)修飾后的MSC-NTF細(xì)胞再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可以有效地將多種NTF和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子直接遞送至損傷部位，從而引起所需的生物學(xué)效應(yīng)，并最終減緩或穩(wěn)定疾病的進(jìn)展。
BrainStorm最初的嘗試始于2020年11月，BrainStorm首次向FDA提交NurOwn的生物制品許可申請（BLA），基于一項III期臨床試驗（NCT03280056），該試驗招募約200名ALS患者，隨機(jī)1:1接受NurOwn或安慰劑，主要終點為ALS功能評分量表（ALSFRS-R）變化。試驗的主要終點和關(guān)鍵次要終點均未達(dá)到。33%的MSC-NTF組患者和28%的安慰劑組患者達(dá)到臨床響應(yīng)指標(biāo)，兩組之間沒有顯著差異。
不出意外，次年3月，F(xiàn)DA就拒絕批準(zhǔn)，認(rèn)為試驗數(shù)據(jù)未達(dá)到主要終點和關(guān)鍵次要終點，無統(tǒng)計學(xué)意義。
盡管沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)上意義上的差異，但在接受MSC-NTF治療的ALS患者中觀察到神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性和神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的腦脊液生物標(biāo)記物的顯著改善，公司仍對其抱有希望。
后續(xù)的臨床數(shù)據(jù)分析顯示，MSC-NTF療法可能對一部分病情較輕的患者有益。
2022年8月，BrainStorm修正數(shù)據(jù)后二次提交BLA，但次要終點（如腦脊液生物標(biāo)志物）仍無顯著差異。3個月后，F(xiàn)DA再次發(fā)出拒絕提交（RTF）信函，再次否決申請。
2023年3月，BrainStorm通過抗議提交程序第三次提交BLA，F(xiàn)DA恢復(fù)審查，PDUFA目標(biāo)日期定為2023年12月8日。
2023年9月27日，F(xiàn)DA細(xì)胞、組織和基因療法咨詢委員會以17:1反對批準(zhǔn)，認(rèn)定有效證據(jù)不足。似乎是看到了獲批可能性不大，BrainStorm干脆在11月宣布撤回BLA，轉(zhuǎn)而推進(jìn)IIIb期試驗。
轉(zhuǎn)機(jī)
2023年12月FDA倒是給了BrainStorm一個機(jī)會，雙方達(dá)成協(xié)議，BrainStorm會推進(jìn)針對早期ALS患者的IIIb期試驗。該試驗采用特殊方案評估（SPA），若數(shù)據(jù)達(dá)標(biāo)，F(xiàn)DA承諾批準(zhǔn)。這種模式為公司提供了明確的監(jiān)管路徑。
盡管與FDA就IIIb期試驗的推進(jìn)路徑達(dá)成一致，但是臨床到2025年的現(xiàn)在似乎都沒有開展，ClinicalTrials.gov雖然顯示為今年6月30日展開，但是BrainStorm方面表示推遲了。這大概是因為BrainStorm確實沒什么錢了，公司方面也表示錢到位了，試驗就會立即啟動。
不過就算試驗完成了，那預(yù)計也要等到2029年，公司能不能活下去還是個問題。
而另外一方面，BrainStorm長期堅持認(rèn)為，III期臨床的失利是由于臨床終點的測量表設(shè)置不能捕捉一部分患者病情嚴(yán)重程度的變化。
而就在上個月，BrainStorm又在新聞稿中披露，10名在試驗后進(jìn)入NurOwn擴(kuò)展訪問計劃（EAP）的患者中，有9人自ALS癥狀出現(xiàn)后存活超過5年。公司指出，根據(jù)其他已發(fā)表數(shù)據(jù)，約10%的ALS患者能存活超過5年，而EAP患者的中位生存期為癥狀出現(xiàn)后6.8年。
這也是現(xiàn)在ALS社區(qū)發(fā)動公民請愿書的根據(jù)，患者請愿書代表表示III期試驗和EAP數(shù)據(jù)包括“100%五年生存率對比ALS自然病史的高20%”，以及“接受NurOwn治療后無進(jìn)展生存期（PFS）延長數(shù)月至17個月不等”。這些數(shù)據(jù)記錄的變化“在ALS臨床試驗史上前所未有”。
如果BrainStorm所言為真，這或許對于這家公司來說真是一個轉(zhuǎn)機(jī)。
不過，這還是需要BrainStorm向FDA提供足夠具有信服力的數(shù)據(jù)，BrainStorm真的能如愿嗎？
參考來源：
https://ir.brainstorm-cell.com/press-releases
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