2024年1月19日，美國(guó)FDA向康方生物發(fā)出了針對(duì)其生物制品許可申請(qǐng)（BLA 761258）的完整回應(yīng)函。該申請(qǐng)涉及康方生物的PD-1單抗藥物AK105（派安普利單抗），該藥物原計(jì)劃用于治療轉(zhuǎn)移性非角化型鼻咽癌（NPC）患者。FDA指出了申請(qǐng)中存在的多個(gè)問(wèn)題，要求康方生物采取有效措施進(jìn)行改進(jìn)，并提供了針對(duì)每個(gè)問(wèn)題的具體解決方案。
1. 臨床缺陷：未能顯示相對(duì)優(yōu)勢(shì)
FDA表示，AK105在轉(zhuǎn)移性NPC患者中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)未能提供相對(duì)于現(xiàn)有治療方案的顯著優(yōu)勢(shì)。為了彌補(bǔ)這一缺陷，F(xiàn)DA建議康方生物開(kāi)展一項(xiàng)多區(qū)域隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證該藥物的療效，并確保包括足夠多的美國(guó)患者。該試驗(yàn)需要專注于無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的比較。
2. 質(zhì)量控制及生產(chǎn)缺陷：需進(jìn)一步驗(yàn)證
FDA還指出，康方生物在提交的質(zhì)量控制數(shù)據(jù)中存在不足，無(wú)法證明其用于生產(chǎn)的質(zhì)量控制方法能有效適用于藥品的生產(chǎn)需求。為此，康方生物需優(yōu)化這些方法，并提供經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的新SOP和方法驗(yàn)證/再驗(yàn)證結(jié)果。此外，F(xiàn)DA對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提出了具體要求，包括要求提供使用新細(xì)胞庫(kù)生產(chǎn)的材料的生長(zhǎng)數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)。
3. 設(shè)施缺陷：需要整改
在對(duì)康方生物的生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行預(yù)許可檢查后，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)了若干缺陷。盡管公司已作出回應(yīng)，但并非所有問(wèn)題已得到解決。FDA要求康方生物在重新提交申請(qǐng)前，提供整改后的設(shè)施合規(guī)性證明，并可能會(huì)進(jìn)行再檢查。
4. 標(biāo)簽信息缺陷：需要更新
FDA還指出，AK105的標(biāo)簽信息存在不合規(guī)之處?？捣缴镄枰鶕?jù)FDA要求更新處方藥標(biāo)簽內(nèi)容，確保其符合現(xiàn)行法規(guī)和指南要求。此外，藥品外包裝和容器標(biāo)簽也需加注"藥劑師請(qǐng)注意：每位患者都必須收到隨附的用藥指南"之類的聲明。
5. 后續(xù)步驟及整改要求
當(dāng)康方生物對(duì)上述缺陷進(jìn)行回復(fù)時(shí)，必須包含一份安全性更新，其中應(yīng)包括所有非臨床和臨床研究/試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，無(wú)論適應(yīng)癥、劑型或劑量水平如何。
具體要求包括：詳細(xì)描述安全性概況中的任何重大變化或發(fā)現(xiàn)；整合新的安全性數(shù)據(jù)到關(guān)于因不良事件（AEs）、嚴(yán)重不良事件和常見(jiàn)不良事件而導(dǎo)致停藥的部分，并按特定格式呈現(xiàn)和比較；通過(guò)整合新完成試驗(yàn)中的退出數(shù)據(jù)，重新制表過(guò)早終止試驗(yàn)的原因并描述任何新的趨勢(shì)或模式；提供在臨床試驗(yàn)期間死亡或因不良事件未完成試驗(yàn)的每位受試者的病例報(bào)告表和敘述性總結(jié)，以及嚴(yán)重不良事件的敘述性總結(jié)；描述任何表明新數(shù)據(jù)與原始申請(qǐng)數(shù)據(jù)之間常見(jiàn)但不太嚴(yán)重的不良事件發(fā)生率發(fā)生重大變化的信息；提供臨床研究/試驗(yàn)的更新暴露信息；提供該產(chǎn)品全球安全性的總結(jié)，包括更新的在其他國(guó)家銷售產(chǎn)品的使用估計(jì)；提供以前未提交的當(dāng)前已批準(zhǔn)的標(biāo)簽的英文翻譯。
關(guān)于后續(xù)步驟，康方生物需要在收到此函件之日起一年內(nèi)，重新提交申請(qǐng)或采取21 CFR 601.3(b)規(guī)定的其他可用行動(dòng)。如果未采取其中一項(xiàng)行動(dòng)，F(xiàn)DA可能會(huì)將康方生物的不回應(yīng)視為根據(jù)21 CFR 601.3(c)撤回申請(qǐng)的請(qǐng)求?？捣缴镆部梢哉?qǐng)求延長(zhǎng)重新提交申請(qǐng)的時(shí)間。重新提交的申請(qǐng)必須充分解決此函件中列出的所有缺陷，并且在封面函的開(kāi)頭應(yīng)以大號(hào)、粗體字明確標(biāo)記為"RESUBMISSION"。封面函應(yīng)清楚說(shuō)明康方生物認(rèn)為此次重新提交是對(duì)本函件中列出的缺陷的完整回復(fù)?？捣缴锟梢哉?qǐng)求與FDA召開(kāi)會(huì)議或電話會(huì)議，討論在申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)之前需要采取的步驟。通過(guò)近一年的整改實(shí)驗(yàn)，最終PD-1單抗藥物派安普利單抗（Penpulimab，AK105）于2025年4月23日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。
經(jīng)過(guò)近一年的臨床試驗(yàn)優(yōu)化和質(zhì)量控制整改，康方生物的PD-1單抗藥物AK105于2025年4月23日在美國(guó)FDA的嚴(yán)格審查后終于迎來(lái)了成功批準(zhǔn)。
參考資料：
https://mp.weixin.qq.com/s/gY0R5aAdWyFw3Aubjir9Hg
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