分泌蛋白（例如細胞因子、生長因子和可溶性酶）介導(dǎo)著廣泛的生理功能，包括細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫反應(yīng)。盡管研究歷史悠久，但基于分泌蛋白的抗癌療法仍存在諸多局限性。例如，很少有患者對工程改造的 IL-2 產(chǎn)生客觀反應(yīng)。同樣，抗細胞因子療法往往無法帶來臨床益處。
這些治療局限性的背后是缺乏對癌癥中分泌蛋白功能的系統(tǒng)性認識。人類基因組中約有 1903 個編碼分泌蛋白的基因，但其中 61% 的基因在文獻中未見有與癌癥相關(guān)的功能報道。大多數(shù)關(guān)于分泌蛋白的基礎(chǔ)和治療性研究都集中于約 100 種廣為人知的細胞因子（例如 IL-2、IL-15、VEGF 或 TGF-β），而大部分的分泌蛋白庫仍未被探索。這種偏見在很大程度上源于用于研究生理環(huán)境中分泌蛋白的方法存在局限性。
2025 年 7 月 28 日，美國國家衛(wèi)生研究院/美國國家癌癥研究所姜鵬團隊聯(lián)合香港大學關(guān)新元團隊（博士后龔蘭奇、羅潔為共同第一作者）在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Cancer immunology data engine reveals secreted AOAH as a potential immunotherapy 的研究論文。
該研究開發(fā)了癌癥免疫大數(shù)據(jù)平臺--CIDE，并利用該平臺系統(tǒng)解析了人體中 1903 種編碼分泌蛋白的基因在腫瘤免疫微環(huán)境中的調(diào)控作用，成功鑒定出 AOAH、CR1L、COLQ 和 ADAMTS7 等分泌蛋白是新的免疫檢查點阻斷（ICB）調(diào)控因子。
該研究進一步解析了 AOAH（酰氧酰基水解酶）通過雙重機制增強免疫治療--提高 T 細胞受體（TCR）對弱抗原的敏感性，增強抗腫瘤T細胞應(yīng)答；通過清除抑制性脂質(zhì)，解除其對樹突狀細胞的免疫抑制作用。 這些發(fā)現(xiàn)為實體瘤免疫治療開辟了全新路徑。
龔蘭奇博士，現(xiàn)為香港大學助理教授，專注于腫瘤微環(huán)境的計算與實驗研究及其對免疫治療和靶向治療的意義。龔蘭奇本科和碩士畢業(yè)于紐約大學，博士畢業(yè)于香港大學，師從關(guān)新元教授，2023-2025 年在美國國立衛(wèi)生研究院/國家癌癥研究所江鵬研究員實驗室進行博士后研究。
分泌蛋白是細胞間通訊的中樞介質(zhì)，在多種疾病中可作為治療靶點。然而，編碼分泌蛋白的約 1903 個人類基因難以通過常規(guī)遺傳學方法進行系統(tǒng)性研究。
為了克服這一障礙，更廣泛地說，為了發(fā)現(xiàn)新的癌癥治療方法，研究團隊開發(fā)了一個癌癥免疫大數(shù)據(jù)平臺--CIDE（Cancer Immunology Data Engine），其整合了 90 個組學數(shù)據(jù)集，涵蓋了 8575 個腫瘤樣本的免疫治療結(jié)果，涉及 17 種實體瘤類型。
CIDE 能夠系統(tǒng)性識別所有與免疫治療結(jié)果相關(guān)的基因。研究團隊重點關(guān)注了 CIDE 優(yōu)先篩選出的那些之前未被發(fā)現(xiàn)與癌癥有關(guān)的分泌蛋白，并在小鼠模型中驗證了 AOAH、CR1L、COLQ 和 ADAMTS7 對免疫檢查點阻斷（ICB）的調(diào)控作用。
研究團隊進一步驗證了其中排名首位的熱門靶點--酰氧?；饷?/strong>（AOAH），其通過增強 T 細胞受體（TCR）對弱抗原的敏感性，以及通過清除免疫抑制性的花生四烯酰磷脂酰膽堿及其氧化衍生物，來保護樹突狀細胞的抗原遞呈和共刺激功能，在多種腫瘤模型中增強了免疫療法的效果。
總的來說，該研究通過開發(fā)癌癥免疫大數(shù)據(jù)平臺 CIDE，系統(tǒng)分析了 5957 名癌癥患者接受免疫治療后的 8575 組多組學數(shù)據(jù)（涵蓋17種實體瘤），系統(tǒng)揭示了分泌蛋白在免疫治療中的關(guān)鍵作用。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)如下：
CIDE：系統(tǒng)性解析癌癥中分泌蛋白功能的新工具
數(shù)據(jù)廣度：整合 90 個多組學數(shù)據(jù)集，涵蓋免疫治療臨床結(jié)果（例如療效、耐藥性、超進展等）。
功能定位：高效篩選與免疫治療響應(yīng)相關(guān)的基因，突破傳統(tǒng)遺傳學研究分泌蛋白的技術(shù)瓶頸。
開放資源：公開數(shù)據(jù)庫（https://cide.ccr.cancer.gov），助力個性化免疫治療研究。
新靶點發(fā)現(xiàn)：分泌蛋白調(diào)控免疫治療響應(yīng)
關(guān)鍵分子：AOAH、CR1L、COLQ、ADAMTS7 等分泌蛋白被確認為免疫檢查點阻斷（ICB）的調(diào)控因子。
機制突破：AOAH 通過雙重機制增強免疫治療--提高 T 細胞受體（TCR）對弱抗原的敏感性，增強抗腫瘤T細胞應(yīng)答；通過清除抑制性脂質(zhì)，解除其對樹突狀細胞的免疫抑制作用。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學意義
克服現(xiàn)有療法局限性：傳統(tǒng)細胞因子療法（例如 IL-2、VEGF 抑制劑）存在響應(yīng)率低、療效不穩(wěn)定等問題，CIDE 篩選的分泌蛋白為新一代免疫治療提供精準靶標。
多瘤種適用性：AOAH 在多種腫瘤模型中的普適性驗證提示其作為廣譜免疫增強劑的潛力。
未來方向
擴展分泌蛋白功能圖譜：針對 61% 的此前未被發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)的分泌蛋白基因，挖掘潛在調(diào)控免疫微環(huán)境的新分子；
靶向脂質(zhì)-免疫互作：基于 AOAH 相關(guān)的脂質(zhì)代謝通路開發(fā)小分子藥物或聯(lián)合療法；
臨床轉(zhuǎn)化驗證：推動 AOAH 等分子作為生物標志物或治療靶點的臨床前及臨床試驗。
本研究通過系統(tǒng)性多組學分析，揭示了分泌蛋白在免疫治療中的多維調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為癌癥治療從"經(jīng)驗驅(qū)動"向"數(shù)據(jù)驅(qū)動"的范式轉(zhuǎn)變提供了新路徑。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00793-7
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