史上乙肝治療藥物國(guó)內(nèi)獲批聯(lián)合用藥或許是未來(lái)的治愈方向

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作者：小藥丸來(lái)源：CPhI制藥在線

2018-11-20

近日，吉利德乙肝新藥磷丙替諾福韋片（TAF）的新藥申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局的注冊(cè)批件，獲準(zhǔn)通過(guò)日服一次的方式用于治療成人和青少年（12歲以上，體重超過(guò)35kg）慢性乙型肝炎。

史上乙肝治療藥物國(guó)內(nèi)加速上市

在歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)發(fā)布的2017 版最新乙型肝炎管理指南，TAF成為初治慢性乙肝患者的一線首選核苷（酸）類似物治療方案，原有的一線治療方案為富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩替卡韋。尤其是，對(duì)于患有腎臟疾病或骨骼疾病和/或有發(fā)生上述疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，特別是曾經(jīng)有過(guò)核苷類似物暴露的人群，該指南推薦應(yīng)首選磷丙替諾福韋片治療。

作為替諾福韋酯的前體修飾藥物，吉利德TAF于2016年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于乙肝治療，商品名為Vemlidy，每片藥物中含有25mg替諾福韋艾拉酚胺。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，TAF在低于TDF 1/10劑量時(shí)，達(dá)到了與替諾福韋酯相似的抗病毒效果，安全性表現(xiàn)更加優(yōu)秀，可改善患者的腎功能和骨骼狀況。作為高效、低耐藥性兼具良好安全性的最新核苷類抗病毒藥物，TAF被視為史上乙肝治療藥物。

去年10月9日，吉利德在國(guó)內(nèi)提交了磷丙替諾福韋片的免驗(yàn)證性臨床申請(qǐng)，隨后被納入到CDE公布的第二十五批優(yōu)先審評(píng)公示名單中。2018年1月，磷丙替諾福韋片進(jìn)入國(guó)家食藥監(jiān)管總局食藥審核查驗(yàn)中心發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查計(jì)劃公告(第17號(hào))》；依據(jù)2017年10月10日國(guó)內(nèi)正式實(shí)施的《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊(cè)管理有關(guān)事項(xiàng)》，磷丙替諾福韋片略去了申報(bào)生產(chǎn)的步驟，被CFDA直接批準(zhǔn)上市。

仿制藥已在路上未來(lái)專利之戰(zhàn)或不可避免

目前，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)針對(duì)這款史上乙肝治療藥物的仿制藥已經(jīng)在路上了，截至11月4日，正大天晴、青峰藥業(yè)這兩家國(guó)內(nèi)企業(yè)均已提交了3類仿制藥的上市申請(qǐng)，目前處于"在審評(píng)審批中"。

國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)針對(duì)這款史上乙肝治療藥物的仿制藥已經(jīng)在路上了

2001年，吉利德通過(guò)PCT途徑申請(qǐng)了Vemlidy的化合物專利，在全球范圍進(jìn)行了化合物的保護(hù)，其國(guó)際公開(kāi)號(hào)為WO0208241A2?；衔飳＠鸆N1291994C已經(jīng)在中國(guó)獲得授權(quán)，保護(hù)期到2021年7月。繼化合物專利之后，吉利德從鹽類、制備方法、聯(lián)合用藥及制劑等外圍專利開(kāi)始構(gòu)建了Vemlidy的專利護(hù)城河。截至目前，圍繞Vemlidy已經(jīng)有多個(gè)專利在國(guó)內(nèi)獲得了授權(quán)。

從專利到期的時(shí)間來(lái)看，國(guó)內(nèi)仿制藥的上市至少要在2021年之后。當(dāng)然，仿制與原研雙方圍繞這款重磅產(chǎn)品的博弈勢(shì)必不會(huì)冷清，未來(lái)專利之戰(zhàn)或許不可避免，希望正大天晴和江西青峰藥業(yè)可以提前做足功課。

未來(lái)專利之戰(zhàn)或許不可避免

乙肝治愈療法開(kāi)發(fā)的未來(lái)策略

近日，F(xiàn)DA發(fā)布了用于抗乙肝病毒感染藥物開(kāi)發(fā)的新指南，在這份名為《Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment: Draft Guidance for Industry》的指南中，F(xiàn)DA指出，開(kāi)發(fā)新型乙肝療法的目標(biāo)是"在藥物治療停止后可以維持極低的病毒復(fù)發(fā)以及肝臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)"。

得益于高效直接抗病毒藥物（DAA）的出現(xiàn)，丙肝患者已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了疾病的治愈，然而到目前為止，乙肝患者仍然無(wú)法通過(guò)藥物實(shí)現(xiàn)疾病的治愈。與可治愈丙肝的藥物不同，可治愈乙肝藥物的開(kāi)發(fā)或許還需要很長(zhǎng)的路需要走。

之所以存在這種差別，就在于細(xì)胞核內(nèi)的乙肝病毒較丙肝病毒清除起來(lái)更加困難。由核心蛋白組成的衣殼包裹著松弛的病毒DNA，在病毒的復(fù)制過(guò)程中，病毒DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞核，在DNA聚合酶的作用下，兩條鏈形成乙肝病毒前基因組RNA復(fù)制的原始模板，即超螺旋共價(jià)、閉合、環(huán)狀DNA分子（cccDNA）。通常認(rèn)為，只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)，這是乙肝治愈的目標(biāo)。

然而，目前現(xiàn)有的乙肝抗病毒療法無(wú)法根除肝細(xì)胞中的cccDNA，也無(wú)法對(duì)抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系統(tǒng)性免疫抑制。乙肝患者需要長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥，一旦停止或中斷治療，病毒又會(huì)重新爆發(fā)。

基于HBV病毒感染的機(jī)制，目前普遍認(rèn)為乙肝的治愈需要同時(shí)從4個(gè)方面著手：抑制HBV病毒復(fù)制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中下調(diào)機(jī)體免疫響應(yīng)；重新喚醒/激活宿主的免疫反應(yīng)，使T細(xì)胞和B細(xì)胞可以識(shí)別受感染的肝細(xì)胞；抑制和消除cccDNA。

長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，新靶點(diǎn)與新作用機(jī)制的藥物是乙肝治愈方案開(kāi)發(fā)的前提，鑒于單藥清除HBV病毒的難度，聯(lián)合使用多種不同機(jī)制高效抗病毒藥物的組合療法是未來(lái)乙肝的治愈策略，只是這一方向的突破尚待時(shí)日。

乙肝治療新藥熱門靶點(diǎn)在研項(xiàng)目分布