肝 臟具有多種生理生化功能，如可以作為消化腺分泌膽汁促進(jìn)消化吸收，具有內(nèi)分泌腺作用，能合成白蛋白纖維蛋白原、凝血酶原等，最重要的，它是體內(nèi)的物質(zhì)代謝與生物轉(zhuǎn)化器官。藥物導(dǎo)致肝**是研發(fā)失敗的主要原因之一。腎 臟是機(jī)體最重要的排泄器官，同時(shí)還有內(nèi)分泌功能，對(duì)調(diào)節(jié)血壓、水鹽代謝、促進(jìn)紅細(xì)胞生成等發(fā)揮重要作用。藥物在**劑量下不但影響腎 臟，同時(shí)也影響全身生理功能。從毒理學(xué)角度，腎 臟是**靶器官之一。
病理學(xué)是毒理中最重要的組成部分，臨床病理是毒理中非常重要的分支學(xué)科。通過分析肝腎的臨床病理和病理關(guān)聯(lián)變化，為得出NOAEL值提供參考。
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一、肝臨床病理和病理關(guān)聯(lián)變化
ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、AST(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)，這兩項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，一般作為評(píng)估肝 臟功能受損程度的指標(biāo)。其中，ALT在肝內(nèi)的含量超過任何其他臟器中的含量，ALT是目前評(píng)價(jià)肝**最常用的臨床生化檢測(cè)指標(biāo)，被視為肝 臟損傷臨床生化檢測(cè)的"金標(biāo)準(zhǔn)"。
肝細(xì)胞輕微受損時(shí)，ALT首先表現(xiàn)升高，AST升高慢于ALT。當(dāng)肝 臟損傷持續(xù)一段時(shí)間后，此時(shí)釋放到血清中的AST會(huì)超過ALT。ALT/AST可做為肝 臟損傷程度的參考指標(biāo)，一般兩者均升高，比值＜1,提示損傷程度不嚴(yán)重，反之亦然，并結(jié)合觀察其他肝 臟功能指標(biāo)（ALB、ALP）是否異常。大部分蛋白質(zhì)在肝 臟合成，因此肝功能損害時(shí)血清總蛋白和白蛋白(ALB)含量均受到影響。ALP（堿性磷酸酶）是肝膽管效應(yīng)和膽汁淤積的主要標(biāo)志物，但必須與ALT、AST聯(lián)合起來共同評(píng)價(jià)肝**。
肝 臟是藥物**作用最重要的器官之一,常見的肝 臟壞死有灶性壞死、中央靜脈性壞死。在嚙齒類動(dòng)物中，最常見的肝細(xì)胞壞死是散發(fā)的灶性壞死伴或不伴炎癥細(xì)胞侵潤(rùn)，并多于胃腸道的感染性疾病相關(guān)。中央靜脈性壞死是藥物致肝壞死最常見的組織病理學(xué)類型。肉芽腫及肉芽腫性炎癥是最常見的組織病理學(xué)診斷，如果藥物在肝內(nèi)蓄積可能導(dǎo)致肝 臟出現(xiàn)肉芽腫性炎癥損傷。
二、腎臨床病理和病理關(guān)聯(lián)變化
CRE(肌酐)和尿素(UREA)是腎功能評(píng)價(jià)常用指標(biāo)。當(dāng)腎小球?yàn)V過率降低時(shí)，CRE和UREA因潴留而升高，故可用作腎小球?yàn)V過功能的診斷和篩選指標(biāo)。由于腎 臟有較強(qiáng)的代償能力，在腎功能受損早期，CRE、UREA檢測(cè)結(jié)果可無明顯異常，當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降至正常值得50%以下時(shí)，CRE、UREA才開始明顯升高。
電解質(zhì)檢測(cè)（Na, K, Ca, P）,可作為腎 臟出現(xiàn)比較嚴(yán)重?fù)p害時(shí)輔助評(píng)判指標(biāo)。當(dāng)腎小管功能嚴(yán)重受損時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)Na潴留，從而血清鈉↓，受腎小管排放增多的影響，血K↑，受腎 臟排P功能降低的影響，血清P↑,而血清P與Ca在血中易發(fā)生結(jié)合，從而使血清Ca↓。
尿液分析時(shí)，99%低分子量蛋白質(zhì)被腎小管重吸收，當(dāng)腎 臟出現(xiàn)損傷時(shí)，尿蛋白含量往往會(huì)升高。血尿常見于尿路炎癥，有白細(xì)胞則表示有炎癥，蛋白陽性、尿沉渣中有腎上皮細(xì)胞管型等，應(yīng)考慮炎癥。當(dāng)泌尿系統(tǒng)受到感染時(shí)，由于細(xì)菌還原硝酸鹽成亞硝酸鹽，因此檢測(cè)結(jié)果為陽性。
腎小球炎癥、免疫性損傷最常發(fā)生，也是藥物損傷的常見部位。**研究中可以看到不同類型的腎小球空泡，正常比格犬的腎小球偶爾可以發(fā)現(xiàn)泡沫細(xì)胞，這些充滿脂類物質(zhì)的空泡不具有生物學(xué)意義。當(dāng)然，某些藥物也會(huì)導(dǎo)致腎小球空泡，主要存在于上皮細(xì)胞。腎小管壞死程度取決于給藥劑量、時(shí)間長(zhǎng)短。壞死的腎小管表現(xiàn)為嗜酸性增強(qiáng)，官腔內(nèi)出現(xiàn)細(xì)胞碎片，嚴(yán)重時(shí)，間質(zhì)出現(xiàn)水腫和驗(yàn)證細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小球損傷時(shí)不能再生，所以腎小球發(fā)生嚴(yán)重的彌漫性病變時(shí)，會(huì)造成嚴(yán)重的后果，腎小管的再生能力很強(qiáng)，發(fā)生損傷時(shí)，如及時(shí)再生可恢復(fù)功能。
有個(gè)成語叫"牽一發(fā)而動(dòng)全身"，通過比較肝腎的臨床病理參數(shù)和病理結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)變化，提醒我們?cè)诜治龆纠斫Y(jié)果時(shí)，不僅要單方面結(jié)果，更要注重"關(guān)聯(lián)參數(shù)的變化"。譬如文中提到的肝 臟組織病理學(xué)變化與臨床病理之間的關(guān)系，可能還與體重、攝食量、毒代動(dòng)力學(xué)等參數(shù)變化有關(guān)，只有這樣，才能更好的解讀毒理數(shù)據(jù)。
參考書目：藥物毒理學(xué)。主編：李波，袁伯俊，廖明陽
作者簡(jiǎn)介：磐盛，美國(guó)PMP認(rèn)證。目前在國(guó)內(nèi)一家上市公司從事臨床前項(xiàng)目管理工作，主要負(fù)責(zé)藥效、藥代、毒理、IND申報(bào)。通過公司資源打造新藥研究及申報(bào)整合服務(wù)平臺(tái)，為客戶提供一體化新藥研究及全球申報(bào)解決方案
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