管窺國產(chǎn)肝細(xì)胞癌一線療法兩類藥物的開發(fā)進(jìn)展

熱門推薦：肝癌 , 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 , 一線療法 , 小分子靶向藥 ,

作者：小藥丸來源：CPhI制藥在線

2020-02-26

從全球范圍來看，針對肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥有前景的治療藥物主要分為兩類：一類是以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等為靶點(diǎn)的小分子靶向藥，另外一類是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的單藥/聯(lián)合療法。

目前，肝癌是全球范圍內(nèi)第6大常見惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，其中肝細(xì)胞癌的占比超過了90%。中國每年的肝癌發(fā)病人數(shù)約為46.6萬人，死亡42.2萬人，這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)均排在了全球首位。

據(jù)報(bào)道，在肝癌患者中，超過80%的患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就屬于晚期。目前，針對肝細(xì)胞癌的一線治療藥物少，可選方案有限，患者的預(yù)后較差，客觀緩解率低，生存獲益有限。

兩款一線治療藥物

目前，全球已獲批的肝細(xì)胞癌一線靶向治療藥物僅有兩款：拜耳公司的索拉非尼和衛(wèi)材公司的侖伐替尼，這兩款藥物均為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。

索拉非尼是全球首個(gè)獲批上市的口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑，作用機(jī)制包括通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長，通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。2005年，索拉非尼經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，2006年索拉非尼獲批進(jìn)入中國市場，用于治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。

繼索拉非尼之后，日本衛(wèi)材新藥侖伐替尼于2018年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于一線治療無法切除的肝細(xì)胞癌，2018年9月在我國獲批上市。該藥物能靶向于包括VEGFR、FGFR、RET、KIT等多種靶點(diǎn)，療效表現(xiàn)更優(yōu)。

在衛(wèi)材開展的侖伐替尼對照索拉非尼的非劣效Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，兩種藥物在一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的臨床結(jié)果如下：首要終點(diǎn)總生存期（OS）分別為13.6個(gè)月vs12.3個(gè)月，侖伐替尼組的次要終點(diǎn)均顯著優(yōu)于索拉非尼組，包括了中位無進(jìn)展生存期（mPFS）及客觀緩解率（ORR）等。

侖伐替尼用于不可切除肝細(xì)胞癌Ⅲ期臨床

資料來源：公開資料整理

侖伐替尼非劣于/優(yōu)于索拉非尼的主要原因之一在于靶點(diǎn)親和力的差異，在與VEGFR、FGFR、c-KIT等靶點(diǎn)結(jié)合時(shí)，侖伐替尼的IC50均明顯低于索拉非尼，靶點(diǎn)親和力更強(qiáng)。

國內(nèi)市場格局

2017年，索拉非尼在我國被納入到了2017版國家醫(yī)保目錄，樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，索拉非尼快速放量，2018年同比增長了85%。

侖伐替尼在中國上市兩個(gè)月即拿下了2億元的銷售業(yè)績，2019年上半年突破4.5億元，整個(gè)財(cái)年的銷售業(yè)績預(yù)計(jì)超過9億元。2019.年12月，衛(wèi)材在中國提交了侖伐替尼的第二項(xiàng)新適應(yīng)癥申請，擬用于分化型甲狀腺，未來的市場潛力巨大。

從整體情況來看，索拉非尼仍然為肝癌靶向用藥領(lǐng)域占比最大的品種，但預(yù)計(jì)未來侖伐替尼將后來居上。

國內(nèi)在研的兩類肝癌療法

從目前臨床的研究進(jìn)展來看，晚期肝細(xì)胞癌新藥療法的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，治療的首選方案是靶向治療，尤其是多靶點(diǎn)藥物的開發(fā)；其次是基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療方案。

在小分子肝癌靶向藥的開發(fā)領(lǐng)域，目前已經(jīng)有多個(gè)國產(chǎn)治療方案進(jìn)入了臨床階段，包括了甲苯磺酸多納非尼片、丙氨酸布立尼布片等6個(gè)品種。與化療相比，這類小分子靶向藥在肝細(xì)胞癌上展現(xiàn)了更好的安全性和有效性。

值得一提的是，澤璟制藥1月宣布甲苯磺酸多納非尼片用于晚期肝細(xì)胞癌一線治療的Ⅲ期注冊臨床研究已經(jīng)達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，患者的OS較索拉非尼顯著延長，具體數(shù)據(jù)將在2020年腫瘤領(lǐng)域的學(xué)術(shù)會議上披露。甲苯磺酸多納非尼片對標(biāo)目前肝細(xì)胞癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)藥物索拉非尼，預(yù)計(jì)將在今年第一季度提交國內(nèi)的上市申請。

基于小分子靶向藥的在研國產(chǎn)肝癌治療方案

資料來源：公開資料整理

鑒于目前所有腫瘤免疫單藥療法針對肝癌治療的效果有限，目前基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝癌療法多為聯(lián)合療法，包括了與化療藥物、靶向藥物的聯(lián)合治療。

在肝細(xì)胞癌的一線治療領(lǐng)域，阿特株單抗與貝伐單抗聯(lián)合使用的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，患者OS和PFS兩個(gè)主要研究終點(diǎn)較索拉非尼組顯著改善，給肝細(xì)胞癌的一線療法帶來新的更優(yōu)選擇。

在基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合療法的國產(chǎn)在研開發(fā)領(lǐng)域中，國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟(jì)神州等均將國內(nèi)高發(fā)的肝癌作為重點(diǎn)布局的適應(yīng)癥領(lǐng)域，立足于企業(yè)自身的PD-1抑制劑產(chǎn)品，開發(fā)相應(yīng)的療法。其中，信達(dá)生物信迪利單抗+IBI305組合療法、百濟(jì)神州替雷利株單抗用于肝細(xì)胞癌一線治療處于Ⅲ期臨床階段。

基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的在研國產(chǎn)肝癌治療方案