乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)每年大約有27萬(wàn)例新發(fā)女性乳腺癌患者，其中大約1/4是HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體2）陽(yáng)性。HER2陽(yáng)性乳腺癌惡性程度比較高、進(jìn)展比較快，曲妥珠單抗是目前HER2陽(yáng)性乳腺癌助治療、新輔助治療和轉(zhuǎn)移性治療的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。
曲妥珠單抗原研藥是由羅氏研發(fā)的一款靶向HER2的人源化單克隆抗體，通過與HER2受體結(jié)合，能夠精確治療HER2擴(kuò)增的乳腺癌患者，降低乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，被譽(yù)為乳腺癌患者的救命藥。1998年該藥在美國(guó)獲批上市，商品名為Herceptin，2000年在歐盟獲批，2001年在日本獲批，2002年在國(guó)內(nèi)獲批（商品名赫賽?。?。值得一提的是，2015年該原研藥被列入世衛(wèi)組織《基本藥物示范目錄》。
自上市后，Herceptin迅速成為羅氏的王牌產(chǎn)品，銷售額多年穩(wěn)居全球藥品銷售額排行榜前十位。但自2018年起，Herceptin銷售額開始出現(xiàn)下滑，究其原因是因?yàn)樯镱愃莆锏臎_擊。
據(jù)悉Herceptin在歐洲和日本專利的于2014年到期，在美國(guó)的專利于2015年到期，目前FDA和EMA已經(jīng)批準(zhǔn)了多款赫賽汀生物類似物，詳見下表。
除了歐美市場(chǎng)，Biocon/Mylan合作開發(fā)的Herceptin類似藥早在2013年11月獲印度藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，韓國(guó)Celltrion公司的類似藥Herzuma在2014年被韓國(guó)食品藥品安全部（MFDS）批準(zhǔn)。
值得一提的是，近日歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）發(fā)布積極審評(píng)意見，建議批準(zhǔn)復(fù)宏漢霖HLX02（注射用曲妥珠單抗）用于治療HER2陽(yáng)性早期乳腺癌、HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃/食管交界處腺癌的上市銷售許可申請(qǐng)（MAA），預(yù)計(jì)歐盟委員會(huì)（EC）將參考CHMP的審評(píng)意見在未來2-3個(gè)月做出最終決定。若順利獲批，復(fù)宏漢霖HLX02將成為進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的第一個(gè)"中國(guó)籍"單抗生物類似藥。
為了應(yīng)對(duì)赫賽汀生物類似物的沖擊，羅氏并沒有坐以待斃，提前布局了Perjeta和Kadcyla，其中Perjeta即帕妥珠單抗，它也是一靶向HER2單克隆抗體，作用機(jī)制與赫賽汀相同，但結(jié)合部位不同（赫賽汀特異性結(jié)合到HER2蛋白在細(xì)胞膜外的第4個(gè)功能域（D4），阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)細(xì)胞免疫作用對(duì)腫瘤殺傷，帕妥珠單抗特異性結(jié)合到HER2蛋白在細(xì)胞膜外的第2個(gè)功能域（D2），阻斷HER2二聚化抑制HER2的激活），兩者聯(lián)用能夠?qū)ER2信號(hào)傳導(dǎo)通路提供更全面的封鎖，從而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。而Kadcyla（T-DM1，Trastuzumab Emtansine）是一款抗體偶聯(lián)藥物，即能結(jié)合到微管蛋白的細(xì)胞**化合物Maytensine通過硫醚鍵共價(jià)結(jié)合到曲妥珠單抗上，利用后者對(duì)HER2的親合作用，T-DM1與HER2蛋白結(jié)合后被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，細(xì)胞內(nèi)的溶酶體將曲妥珠蛋白降解，未被降解的毒素Maytensine與微管蛋白結(jié)合從而殺傷腫瘤細(xì)胞。
此外羅氏還推出了赫賽汀皮下注射劑型Herceptin Hylecta，它是一種即用型制劑，可在2-5分鐘內(nèi)完成給藥，較傳統(tǒng)靜脈輸注劑型赫賽汀患者依從性更好。
在國(guó)內(nèi)，2017年11月，CDE發(fā)布《注射用曲妥珠單抗生物類似藥臨床研究設(shè)計(jì)及審評(píng)考慮要點(diǎn)》公開征求意見，結(jié)合該品種特點(diǎn)細(xì)化仿制策略，鼓勵(lì)更多中國(guó)本土企業(yè)積極研制Herceptin生物類似藥。
但目前，國(guó)內(nèi)還沒有任何一款曲妥珠單抗生物類似物獲批。為保住市場(chǎng)份額，羅氏采取降價(jià)策略，2017年赫賽汀的價(jià)格由每支的24500元降至7600元，以近70%的降幅成功入圍了國(guó)家醫(yī)保目錄，并通過持續(xù)降價(jià)成功續(xù)約2019年醫(yī)保，而且羅氏的帕妥珠單抗也通過降價(jià)進(jìn)入2019年醫(yī)保。
據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，目前三生國(guó)健和復(fù)宏漢霖均已遞交了曲妥珠單抗的上市申請(qǐng)，據(jù)相關(guān)受理號(hào)的審評(píng)時(shí)光軸，三生國(guó)健略復(fù)宏漢霖，有望率先拿下曲妥珠單抗生物類似物。其實(shí)三生國(guó)健早在2011年4月就提交曲妥珠單抗-302H的上市申請(qǐng)，但后來因被納入《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查名單》，2016年5月三生國(guó)健主動(dòng)撤回該藥品的上市申請(qǐng)。
曲妥珠單抗-HLX02若能順利獲批上市將對(duì)三生國(guó)健來說具有重大意義，因?yàn)槿鷩?guó)健現(xiàn)有的兩款的抗體類藥物--益賽普（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）和健尼哌（重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液）分別于2005年和2011年獲批，三生國(guó)健已將近有10年未有新產(chǎn)品獲批，其中益賽普是三生國(guó)健的主要收入來源，但卻面臨著激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，目前國(guó)內(nèi)已有多款TNF-α抑制劑獲批上市，且益賽普的專利保護(hù)期將在2021年到期，屆時(shí)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)會(huì)更加激烈。健尼哌據(jù)悉去年10月份才開始上市銷售，用于預(yù)防腎移植引起的急性排斥反應(yīng)，2019年度銷售收入約190.23萬(wàn)元，預(yù)計(jì)后期將迎來放量過程。
不過，令人擔(dān)憂的是，由于三生國(guó)健的招股書中關(guān)于"302H"項(xiàng)目描述使用的通用名是"伊尼妥單抗"，不知獲批后會(huì)不會(huì)影響直接進(jìn)入醫(yī)保。
此外，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，三星Bioepsis、上海生物制品研究所、安科生物、華蘭基因、正大天晴、浙江海正等企業(yè)處于III期臨床階段，預(yù)計(jì)未來國(guó)內(nèi)曲妥珠單抗市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)將會(huì)愈發(fā)激烈。
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