9月6日，堪稱"中國(guó)諾獎(jiǎng)"的“2020未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)”獲獎(jiǎng)名單揭曉，張亭棟、王振義憑借在急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的治愈領(lǐng)域研究獲得了"生命科學(xué)獎(jiǎng)"。這兩位科學(xué)家的工作使得APL治愈率達(dá)到90%，同時(shí)其決定性的貢獻(xiàn)也在國(guó)際上得到了廣泛的驗(yàn)證和推廣，使得三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)成為當(dāng)今全球APL白血病治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。
砒 霜的兩面性
砒 霜是砷的化合物三 氧化二砷，作為劇毒物質(zhì)，這種化合物的**早已深入人心，砷和無(wú)機(jī)砷化合物都被歸為一類致癌物清單中。然而，有趣的是，在疾病治療領(lǐng)域，"砒 霜治病"也是由來(lái)已久，中醫(yī)古方中多有砒 霜對(duì)昏睡病、肺結(jié)核治療良好效果記載；砒 霜呈現(xiàn)出了典型的藥毒兩面性。
遲遲揭開的抗腫瘤分子機(jī)制
1995年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合使用治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)。然而彼時(shí)，學(xué)術(shù)界尚不完全清楚這兩款藥物聯(lián)合使用對(duì)抗腫瘤的作用機(jī)制。
直到2018年，由盧坤平教授團(tuán)隊(duì)在Nature子刊《Nature Communications》（自然通訊）雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究成果打破了這一研究領(lǐng)域的空白，揭示了三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)共同對(duì)抗癌癥的作用機(jī)制：簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，全反式維甲酸(ATRA)會(huì)為三 氧化二砷（ATO）打開并穩(wěn)定進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的通道，后者通過(guò)摧毀Pin1蛋白酶來(lái)抑制癌癥驅(qū)動(dòng)途徑。
Pin1蛋白酶是肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶，在體內(nèi)這種酶是癌癥信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的主要調(diào)節(jié)因子，還能使超過(guò)20種腫瘤抑制蛋白失活。其致癌的簡(jiǎn)要途徑可以描述為改變磷酸化蛋白質(zhì)功能，激活癌癥驅(qū)動(dòng)蛋白，尤其是在癌癥干細(xì)胞中特別活躍，這種酶是驅(qū)動(dòng)腫瘤起始、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移進(jìn)程的限速酶。
在臨床安全劑量的情況下，對(duì)抗Pin1蛋白酶時(shí)，三 氧化二砷（ATO）單獨(dú)使用會(huì)引起藥物抗性，全反式維甲酸(ATRA)單獨(dú)使用的效果一般。然而，當(dāng)兩者聯(lián)合使用時(shí)，協(xié)同作用產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞殺滅效果就不同了：三 氧化二砷（ATO）進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，可強(qiáng)力非共價(jià)結(jié)合Pin1活性位點(diǎn)，滅活多種癌蛋白，激活許多腫瘤抑制因子，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)；全反式維甲酸(ATRA)能夠增加細(xì)胞對(duì)三 氧化二砷（ATO）的吸收攝取，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)ATO的抗性，二者協(xié)同抑制Pin1功能，阻斷多種致癌途徑。
適用于不同類型的Pin1陽(yáng)性癌癥
值得關(guān)注的是，Pin1蛋白酶在大多數(shù)人類癌癥中過(guò)度活化，其表達(dá)程度與細(xì)胞的分裂能力成正比。對(duì)大多數(shù)分裂旺盛的腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)，Pin1酶總是過(guò)表達(dá)的。
盧坤平教授團(tuán)隊(duì)的研究成果在細(xì)胞水平上解釋了三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)對(duì)腫瘤的作用機(jī)制，同時(shí)也為多種不同類型癌癥的治療提供了一種Pin1酶抑制劑的解決方案，通過(guò)在現(xiàn)有的腫瘤治療方案中添加三 氧化二砷（ATO），對(duì)于Pin1陽(yáng)性患者，有望獲得顯著改善的癌癥治療效果，同時(shí)治療的**低。
臨床應(yīng)用局限
需要注意的是，盡管三 氧化二砷（ATO）的抗腫瘤作用可以通過(guò)全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合治療而顯著增強(qiáng)，但后者在體內(nèi)的半衰期只有約45分鐘，這使得其臨床應(yīng)用受限，尤其是在實(shí)體腫瘤的治療領(lǐng)域。
針對(duì)這一問(wèn)題，研究人員已經(jīng)開展了長(zhǎng)效全反式維甲酸(ATRA)與三 氧化二砷（ATO）用于抗腫瘤的研究，同時(shí)其他潛在Pin1蛋白酶抑制劑也被用于抗腫瘤的研究，這代表了一種對(duì)抗多種癌癥的廣譜式的在研解決方案。
另外，針對(duì)三 氧化二砷（ATO）即砒 霜這款劇毒化合物深入人心的**，通過(guò)藥物設(shè)計(jì)技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，獲得**相對(duì)較低的新分子實(shí)體，放寬臨床入藥對(duì)安全劑量的嚴(yán)格限制，也是未來(lái)研究的一個(gè)方向。
總之，正確對(duì)待和運(yùn)用砷和無(wú)機(jī)砷化合物將是未來(lái)抗腫瘤領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運(yùn)工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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