近日，默沙東宣布啟動(dòng)其口服小分子新冠藥物Molnupiravir（MK-4482）的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)名為MOVe-AHEAD的全球性研究將入組年齡≥18歲、與經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)且有癥狀的SARS-CoV-2感染者居住在同一個(gè)家庭的人員，旨在評(píng)估MK-4482用于上述暴露后人群的有效性和安全性。
資料來源：ClinicalTrials
口服小分子新冠化學(xué)藥的代表--Molnupiravir
Molnupiravir 是由默沙東與 Ridgeback Biotherapeutics 聯(lián)合開發(fā)的一款核苷類似物。這款類似物經(jīng)體內(nèi)代謝后酯鍵水解，得到核糖核苷酸類似物 NHC（β-D-N4-羥基胞苷），在病毒復(fù)制時(shí)取代正常的核糖核苷酸，從而阻止 RNA 病毒的復(fù)制。
今年3月上旬，Molnupiravir用于新冠輕癥及中癥患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果披露，Molnupiravir 表現(xiàn)出了優(yōu)異的療效。該研究將患者分為800mg 劑量組、400mg 劑量組、200mg 劑量組及安慰劑組這4 個(gè)隊(duì)列，研究中檢測(cè)了不同隊(duì)列中患者在第 1 天、第 3 天、第 5 天的病毒狀態(tài)。結(jié)果表明，第 3 天時(shí)，800mg 劑量組中僅有 1.9%患者可檢測(cè)到病毒，而安慰劑組為 16.7%；第 5 天時(shí)，800mg 劑量組與 400mg 劑量組均無患者檢測(cè)到病毒，而安慰劑組中這一比例為 11.1%。綜合研究結(jié)果表明該藥物可以顯著降低傳染性。
口服小分子化學(xué)藥的比較優(yōu)勢(shì)
值得關(guān)注的是，Molnupiravir為膠囊劑型，可要可及性良好，便于患者盡快口服使用。在新冠感染早期，病毒快速?gòu)?fù)制，而宿主的免疫系統(tǒng)尚未有足夠的時(shí)間建立免疫防御，所以基于阻斷的抗病毒 藥物的最 佳治療時(shí)間是在感染最初的幾天。Molnupiravir口服膠囊的劑型設(shè)計(jì)，使得受益人群的潛在人數(shù)大大增加，具有廣泛應(yīng)用的可能性。
目前，用于新冠治療的在研/上市藥物以化學(xué)藥和大分子生物藥為主，主要包括了 RdRP 抑制劑、蛋白酶抑制劑、中和抗體、大分子非中和抗體藥等，這些藥物能夠到阻礙病毒進(jìn)入細(xì)胞、抑制病毒合成，實(shí)現(xiàn)降低患者炎癥反應(yīng)、改善臨床獲益的目的。
在這其中，成本相對(duì)低廉的化學(xué)藥物，作用靶點(diǎn)明確且高度保守，對(duì)多種突變株具有潛在抗病毒活性，理論上可覆蓋新冠輕癥、中癥及重癥患者。尤其是小分子口服藥物，給藥便捷，更適合輕癥、中癥患者的治療，可在對(duì)抗新冠病毒感染的早期發(fā)揮重要作用。在當(dāng)前新冠疫情趨于流感化的背景之下，化學(xué)藥有望憑借給藥方式、作用靶點(diǎn)、用藥成本等方面的諸多優(yōu)勢(shì)，擴(kuò)寬未來的市場(chǎng)應(yīng)用場(chǎng)景。
處于開發(fā)階段后期的全球在研口服新冠小分子化學(xué)藥
截至目前，在全球范圍內(nèi)，處于開發(fā)階段后期的口服新冠小分子化學(xué)藥共有 6 款，其中由國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)開發(fā)的有 1 款，國(guó)外公司開發(fā)的有 5 款。按照藥物的作用機(jī)制，這些小分子藥物可以分為 4 類：吉利德科學(xué)的瑞德西韋、默沙東/ Ridgeback Biotherapeutics 的 MK-4482、羅氏/Atea Pharmaceuticals 的 AT-527都屬于RdRP抑制劑，禮來/ Incyte 的巴瑞替尼屬于AAK1/JAK抑制劑，開拓藥業(yè)的普克魯胺屬于AR 拮抗劑，輝瑞的 PF-07321332屬于3CL 蛋白酶抑制劑。
資料來源：公開資料整理
在上表所列的6種口服小分子藥物中，瑞德西韋、巴瑞替尼、普克魯胺及MK-4428均已獲批上市/緊急授權(quán)使用。針對(duì)新冠感染不同程度癥狀適應(yīng)癥的治療需求，是這些藥物當(dāng)前及未來臨床研究的重點(diǎn)。
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