我國實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》已有十余年時間，參考當(dāng)前國際藥典和相關(guān)國際組織對制藥用水的技術(shù)要求，結(jié)合以基于風(fēng)險的原則和我國制藥用水以及設(shè)備的整體狀況，進(jìn)一步健全制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系，完善中國藥典收載的0261制藥用水通則、藥典水的分類與項下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定，加強(qiáng)制藥用水的源頭和過程控制要求，推進(jìn)先進(jìn)、節(jié)能、環(huán)保的工藝設(shè)施的應(yīng)用，提高制藥用水的質(zhì)量對進(jìn)一步保障藥品的安全性具有非常重大的意義。雖然各個國家或地區(qū)的藥典對純化水與注射用水的檢測指標(biāo)項各不相同，但電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素這四個指標(biāo)均是其關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，表1為最新版美國藥典純化水與注射用水的項下指標(biāo)對比。

       表1 美國藥典43版的制藥用水

       備注：（1）在USP-NF通則"相對溶解度描述"中，注射用水的NF類為溶劑，制藥用水：清澈，無色，無味的液體；（2）美國藥典規(guī)定：散裝純化水的電導(dǎo)率需符合散裝注射用水USP<645>規(guī)定。（3）商業(yè)用途的散裝注射用水；（4）薄膜過濾的活菌平板計數(shù)法并不是美國藥典的法定強(qiáng)制檢測方法，美國藥典鼓勵用戶開發(fā)替代方法。

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       在制藥工業(yè)領(lǐng)域，連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)被現(xiàn)代制藥企業(yè)廣泛采用。2019年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）出版了工業(yè)指南《連續(xù)制造的質(zhì)量考量》，其目的是更好的服務(wù)于藥品生產(chǎn)工藝創(chuàng)新。制藥用水系統(tǒng)屬于典型的連續(xù)化生產(chǎn)系統(tǒng)，基于質(zhì)量源于設(shè)計、過程分析技術(shù)與參數(shù)放行理念對現(xiàn)代制藥工業(yè)帶來的潛在價值與現(xiàn)實回報，美國藥典在中有如下描述：這一相當(dāng)徹底的改變是利用電導(dǎo)率屬性以及允許在線測量的TOC屬性，這是一個重大的哲學(xué)變革，使工業(yè)得以實現(xiàn)重大費(fèi)用節(jié)省。美國藥典制藥用水的主要發(fā)展歷程如下：

       1820年，美國藥典第一版（USP1）的純化水與注射用水均采用傳統(tǒng)的理化濃度測試法，Ca²⁺, SO^42-, CO₂, NH₃, Cl-, pH和易氧化物均被列入了藥典散裝純化水與散裝注射用水的強(qiáng)制檢測項，傳統(tǒng)理化濃度測試法的關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)定原則在美國持續(xù)了一百多年；

       1989年，隨著過程分析技術(shù)的不斷成熟，美國藥品研究和制造商協(xié)會（PhRMA）主張在不影響水質(zhì)的前提下，尋求改進(jìn)水的檢測方法，美國水質(zhì)委員會（WQC）成立；

       1991年，在美國水質(zhì)委員會的組織下，美國藥典等相關(guān)方開始研究氯離子與銨離子的電導(dǎo)率模型，科學(xué)論證過程分析技術(shù)用于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參數(shù)放行；

       1996年5月，USP23增補(bǔ)5刪除了5個化學(xué)純度檢測項（Ca²⁺, SO4^2-, CO₂, NH₃, Cl-），增加對純化水和注射用水進(jìn)行<645>水的電導(dǎo)率與<643>總有機(jī)碳測定；

       1998年11月，USP23增補(bǔ)8刪除了pH測定與易氧化物法。事實證明，如果通過了USP<645>水的電導(dǎo)率測試，pH測試肯定能通過；

       2002年，美國藥典、歐洲藥典與日本藥典同意開始對制藥用水的部分內(nèi)容進(jìn)行協(xié)調(diào)統(tǒng)一，歐洲藥典收錄了高純水；

       2005年，美國藥典純蒸汽專論生效，部分滅菌藥典水的化學(xué)測定被電導(dǎo)率測定法替代；

       2008年，美國藥典修訂包裝水專論，彌補(bǔ)了包裝藥典水的漏洞；

       2009年，USP<645>水的電導(dǎo)率與USP<643>總有機(jī)碳測定進(jìn)行了十年來的第一次重大修訂；

       2010-2013年，透析用水專論和通則的重要更新，收錄新的專論<644>溶液的電導(dǎo)率（步驟4），更新USP<645>水的電導(dǎo)率與USP<643>總有機(jī)碳測定，總有機(jī)碳測定法作為易氧化物測試的替代方法應(yīng)用幾種滅菌藥典水中；

       2018年8月1日，修訂版USP<1231>制藥用水正式生效；

       2018年至今，USP研究實驗室分析中易氧化物法與總有機(jī)碳測定法的等效性，協(xié)調(diào)分析用水命名的統(tǒng)一；

       （一）美國藥典

       《美國藥典》（United States Pharmacopoeia，USP）是由美國藥典委員會編寫的。美國藥典是美國政府對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢定方法作出的技術(shù)規(guī)定，也是藥品生產(chǎn)、使用、管理、檢驗的法律依據(jù)。USP中編號小于1000的通則為通用測試及檢測，屬于官方法定方法且強(qiáng)制執(zhí)行，例如USP<645>水的電導(dǎo)率（water conductivity）與USP<643>總有機(jī)碳（Total organic carbon）；USP中編號1000~1999的通則為通用信息，屬于官方法定方法但并不需要強(qiáng)制執(zhí)行，例如USP<1231>制藥用水（water for pharmaceutical purposes）與USP<1230>透析用水（water for hemodialysis applications）。USP中編號2000以上的通則只適用于用途為膳食成分和膳食補(bǔ)充劑的物質(zhì)。國家處方集（NF）收載了USP尚未收錄的新藥和新制劑。《美國藥典/國家處方集》的第一版是1820年12月15日正式發(fā)布，目前，最新版是USP43-NF38。

       《美國藥典》收錄了很多關(guān)于制藥用水的質(zhì)量、純度、包裝和貼簽的詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)，其中包括散裝類型的藥典水，包括純化水、血液透析用水、散裝注射用水、純蒸汽；另外，《美國藥典》還收錄了包裝類型的藥典水，包括抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水和滅菌純化水，詳細(xì)內(nèi)容可參見美國藥典USP1231章節(jié)（表2）。

       表2 美國藥典制藥用水的分類

       （二）美國cGMP及配套指南

       FDA cGMP是美國對食品、營養(yǎng)補(bǔ)充劑和藥品生產(chǎn)操作的法定標(biāo)準(zhǔn)。cGMP的各個具體標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)具體產(chǎn)品類型而定的，其內(nèi)容包括廠房建設(shè)、人事要求、衛(wèi)生條件以及生產(chǎn)、質(zhì)量管理和紀(jì)錄等，對此標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)督與實施由FDA來執(zhí)行?！睹绹?lián)邦法規(guī)》（CFR）將發(fā)表在"聯(lián)邦公報"的一般性和永 久性法規(guī)集合成冊的法規(guī)典籍。CFR的法規(guī)涵蓋各方面主題，其中第21篇"食品與藥品"是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）管理食品和藥品的主要法規(guī)依據(jù)，該篇有9卷、3章、共1499部。其中，第1到8卷都是第1章"健康與人類服務(wù)部，食品與藥品監(jiān)督管理局；第9卷包含第2章"司法部毒品強(qiáng)制執(zhí)行局以及第3章"毒品控制政策辦公室"。

       美國FDA cGMP的正文描述中并沒有太多關(guān)于制藥用水的直接要求，涉及到制藥用水的設(shè)計要求也非常少。美國FDA cGMP要求"接觸藥品成分、工藝原料或藥物產(chǎn)品的表面不應(yīng)與物料發(fā)生反應(yīng)、附著或吸附而改變藥物的安全、均一性、強(qiáng)度、質(zhì)量或純度"。如下內(nèi)容是美國FDA cGMP對于制藥用水系統(tǒng)的一些默認(rèn)要求：排放口需滿足空氣阻斷的要求；制藥用水用換熱器需采用防止交叉污染的雙板管式換熱器；儲罐需安裝呼吸器；需要有日常維護(hù)計劃；需要有清洗和消毒的書面規(guī)程并保有記錄；需要有制藥用水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

       美國FDA自1993年發(fā)布《高純水系統(tǒng)檢查指南》（英文名：Guide to inspections of high purity water systems）后，一直未做過更新。進(jìn)入二十一世紀(jì)后，在FDA官方注釋下，美國制藥企業(yè)更多的參考官方合作的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)水與蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計與實施。其主要的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)包括《國際制藥工程協(xié)會基準(zhǔn)指南第四冊-水和蒸汽系統(tǒng)》和《美國機(jī)械工程師協(xié)會-生物加工設(shè)備》等。

       （1）cGMP指南---《高純水系統(tǒng)檢查指南》

       高純水系統(tǒng)是每個制藥企業(yè)必不可少的一部分。水的質(zhì)量常常影響藥物研究及生產(chǎn)過程中的各個重要環(huán)節(jié)，其對控制藥物產(chǎn)品質(zhì)量起著至關(guān)重要的作用，水系統(tǒng)自然也成為FDA現(xiàn)場檢查時關(guān)注的重點(diǎn)。其中水樣的檢測結(jié)果，匯總數(shù)據(jù)，調(diào)查報告和其他數(shù)據(jù)，打印的系統(tǒng)圖紙以及相關(guān)SOP都是FDA檢查員關(guān)注的重點(diǎn)，從高純水系統(tǒng)的設(shè)計到日常操作及維護(hù)都有很多事情需要企業(yè)工作人員的高度主意。

       《高純水系統(tǒng)檢查指南》主要從微生物的角度，討論并評估了原料藥與制劑生產(chǎn)過程中用到的高純水系統(tǒng)。本指南還探討了不同類型的水系統(tǒng)設(shè)計，以及和這些系統(tǒng)相關(guān)的問題。與其他指南一樣，本指南不具備排他性，只是提供了高純水系統(tǒng)審核和評估的背景信息和指導(dǎo)。1993年執(zhí)行的《藥品質(zhì)量控制微生物實驗室檢查指南》（Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories）也提供了相關(guān)的指導(dǎo)信息?！陡呒兌人到y(tǒng)檢查指南》對制藥用水的一些關(guān)鍵性要求如下：要求死角最少；要求注射用水回路的用點(diǎn)處無過濾器；大多數(shù)注射用水分配系統(tǒng)管道材質(zhì)為316L不銹鋼；換熱器采用雙端板設(shè)計或采用壓差監(jiān)測；要求儲罐采用呼吸器，防止外界污染；管道坡度需符合要求；使用衛(wèi)生型密封泵；靜止保存時24小時內(nèi)使用；生產(chǎn)無菌藥品時，最后沖洗用水質(zhì)量需達(dá)到注射用水標(biāo)準(zhǔn)；純蒸汽中不含揮發(fā)性添加物。

       （2）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)---《國際制藥工程協(xié)會基準(zhǔn)指南第四冊-水和蒸汽系統(tǒng)》

       國際制藥工程協(xié)會（International Society For Pharmaceutical Engineering，ISPE）創(chuàng)立于1980年，是致力于培訓(xùn)制藥領(lǐng)域?qū)＜也⑻嵘扑幮袠I(yè)水準(zhǔn)的世界最 大的非盈利組織之一。當(dāng)時在制藥行業(yè)，有一群走在行業(yè)前端的業(yè)內(nèi)人士，他們希望能與同行的其他公司進(jìn)行交流及合作，以提高生產(chǎn)效率，而一個世界性的組織可以為制藥行業(yè)的技術(shù)專家們提供有關(guān)實際應(yīng)用的信息。

       自成立后的40多年以來，ISPE已經(jīng)在全球擁有超過25000名會員，成為了提供行業(yè)信息、法規(guī)走勢和生產(chǎn)技術(shù)等各方面的交流平臺，在全球的制藥行業(yè)發(fā)揮著越來越重要的作用。在美國坦帕州設(shè)有全球總部，在布魯塞爾設(shè)有歐洲總部，亞洲總部在新加坡。1997年，美國FDA對ISPE做出了如下評語："感謝你們與FDA共同合作對美國及全球制藥行業(yè)在教育方面作出杰出的貢獻(xiàn)。"

       2008年4月ISPE設(shè)立了中國辦公室，為所有中國地區(qū)的會員提供服務(wù)。隨著在中國的發(fā)展，ISPE于2011年10月在中國推出了新的中文COP論壇 ，旨在搭建一個同業(yè)人士共同交流，分享最 佳實踐，解決工作中的難題，同時拓展人脈的平臺。ISPE制藥論壇目前涵蓋"關(guān)鍵公用工程、生物技術(shù)、藥品生命周期、調(diào)試與確認(rèn)、原料藥、無菌、口服固體制劑、良好自動化規(guī)范"等主要的制藥主題。無論面對面的會談或是通過網(wǎng)上虛擬社區(qū)進(jìn)行交流，都促成ISPE會員們溝通、分享以及互相協(xié)調(diào)。

       《國際制藥工程協(xié)會基準(zhǔn)指南第四冊-水和蒸汽系統(tǒng)》，英文名為"ISPE Baseline Volume4 ：Water and Steam Systems"，屬于FDA合作框架下的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)。該指南主要是為了調(diào)控適應(yīng)美國國內(nèi)市場，并遵循美國標(biāo)準(zhǔn)。歐洲和其他非美國標(biāo)準(zhǔn)可能在將來的修訂版中合并。目前，《國際制藥工程協(xié)會基準(zhǔn)指南第四冊-水和蒸汽系統(tǒng)》的最新版是2019年修訂的第三版。

       《國際制藥工程協(xié)會基準(zhǔn)指南第四冊-水和蒸汽系統(tǒng)》用于設(shè)計、建造和運(yùn)行新建的水和蒸汽系統(tǒng)，它既不是一個標(biāo)準(zhǔn)，也不是一個詳細(xì)的設(shè)計指南。水和蒸汽系統(tǒng)的調(diào)試和確認(rèn)工作可參見《國際制藥工程協(xié)會基準(zhǔn)指南第五冊-調(diào)試和確認(rèn)》。該指南將目的集中在工程問題上，并提供了水和蒸汽系統(tǒng)的有效成本管理。在包含非工程問題（例如：微生物問題）的地方，也包含這些信息，來強(qiáng)調(diào)在水和蒸汽系統(tǒng)設(shè)計方面出現(xiàn)的問題及其影響的重要性，因此，并不是廣泛包含這些非工程問題，同時，在許有技術(shù)輸入的地方，應(yīng)當(dāng)征求QA部門和技術(shù)專家的建議。

       （3）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)---《美國機(jī)械工程師協(xié)會-生物加工設(shè)備》

       由美國機(jī)械工程師協(xié)會（ASME）發(fā)布的《美國機(jī)械工程師協(xié)會-生物加工設(shè)備》標(biāo)準(zhǔn)（簡稱ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)）是全球范圍內(nèi)唯一的生物醫(yī)藥生產(chǎn)設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)， ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)在1997年首次出版, 旨在保證制藥、生物制藥和個人護(hù)理行業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)所使用的生產(chǎn)設(shè)備能夠達(dá)到統(tǒng)一的、可以接受的質(zhì)量水平，這些行業(yè)都有嚴(yán)格的衛(wèi)生要求，特別是衛(wèi)生級管件、接頭及配件，一般均采用ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)。目前，該國際標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被30多個國家認(rèn)可，最新版是2019年修訂的《ASME BPE》（2019版）。

       ASME BPE規(guī)范是針對生物過程設(shè)備的建造規(guī)范，具體涵蓋的生物過程設(shè)備包括壓力設(shè)備，管線和管件；涵蓋了系統(tǒng)的設(shè)計和制造，設(shè)備及管線的設(shè)計、材料、制造、加工、檢查、測試和認(rèn)證等環(huán)節(jié)。其中壓力設(shè)備制造中比較多的引用了ASME第VIII卷，工藝管線則引用了B31.3，所以在執(zhí)行ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)的同時，要結(jié)合其所引用相關(guān)的ASME壓力容器及管路的建造標(biāo)準(zhǔn)，而這些建造標(biāo)準(zhǔn)又引用了其他的規(guī)范，如材料引用ASME的材料規(guī)范（第II卷）和ASTM材料標(biāo)準(zhǔn)，焊接引用了ASME的焊接規(guī)范（第IX卷）以及無損探傷引用了ASME無損探傷規(guī)范（第V卷）的標(biāo)準(zhǔn)，這些文件和ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)一起形成了生物過程設(shè)備的規(guī)范體系。關(guān)于水和蒸汽系統(tǒng)的相關(guān)內(nèi)容可參見《美國機(jī)械工程師協(xié)會-生物加工設(shè)備》的SD-4章節(jié) 潔凈公用工程。

       作者簡介：

       張功臣，中國藥典制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系課題組成員