10月14日，國(guó)內(nèi)又一家制藥企業(yè)傳來了好消息，金賽藥業(yè)旗下在研的金妥利珠單抗注射液（Gentulizumab）獲得了美國(guó)FDA授予孤兒藥資格，擬用于急性髓系白血病（AML）的治療。公開資料顯示，金妥利珠單抗是一款靶向CD47的人源化單克隆抗體，目前正在中國(guó)和美國(guó)開展臨床研究。
此次，金賽藥業(yè)金妥利珠單抗獲得FDA授予治療急性髓系白血病的孤兒藥資格，未來該藥物在美國(guó)的后續(xù)研發(fā)及商業(yè)化開展等方面將享受到相關(guān)的政策支持，包括獲得研發(fā)資助、享有臨床試驗(yàn)費(fèi)用稅收及上市申請(qǐng)費(fèi)用的等，特別是批準(zhǔn)上市后可獲得美國(guó)市場(chǎng)7年獨(dú)占權(quán)。這是國(guó)產(chǎn)在研CD47抗體藥物獲得了又一項(xiàng)重要進(jìn)展。
金妥利珠單抗中美兩地的臨床試驗(yàn)
金妥利珠單抗注射液于2020年12月在美國(guó)獲批臨床，擬開發(fā)用于進(jìn)展期血液系統(tǒng)惡性腫瘤（急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征）的治療。
根據(jù)國(guó)內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)的信息，目前金妥利珠單抗正在開展兩項(xiàng)Ⅰa期臨床試驗(yàn)，分別用于晚期惡性實(shí)體瘤和淋巴瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究。
熱門靶點(diǎn)
CD47是一種廣泛表達(dá)于多種癌細(xì)胞表面的糖蛋白，在多種癌細(xì)胞中都存在過度表達(dá)現(xiàn)象。在體內(nèi)，腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是通過過度表達(dá)免疫抑制信號(hào)分子CD47，過表達(dá)了CD47的細(xì)胞就好像貼了一個(gè)“別吃我”的標(biāo)簽，阻止體內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬作用的發(fā)揮。
研究發(fā)現(xiàn)，CD47抗體可以阻斷CD47的結(jié)合能力，使得巨噬細(xì)胞能夠正常識(shí)別出腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮吞噬、消滅的功能。這類潛在的抗體類藥物既可以單藥靶向治療，又可以與其他免疫療法聯(lián)合使用，是目前最有開發(fā)前景的熱門腫瘤免疫靶點(diǎn)之一，在實(shí)體瘤及血液瘤的治療領(lǐng)域均有不錯(cuò)的應(yīng)用潛力。
開發(fā)難度高
值得注意的是，CD47除了在腫瘤表面有廣泛分布之外，還在人體紅細(xì)胞表面廣泛表達(dá)。鑒于此，靶向CD47的抗體類藥物需要具備準(zhǔn)確識(shí)別出腫瘤細(xì)胞、人體紅細(xì)胞的能力，然后高度選擇性地與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，否則CD47抗體在發(fā)揮阻斷作用的同時(shí)將會(huì)使得紅細(xì)胞暴露在巨噬細(xì)胞的吞噬作用的威脅之下，進(jìn)而引發(fā)溶血性貧血。因此，基于CD47靶點(diǎn)的抗體藥物開發(fā)難度高，前期的抗體設(shè)計(jì)顯得尤為重要。
在挑戰(zhàn)上述這一難題時(shí)，Tioma、新基制藥等公司先后折戟。2017年底，Tioma終止了旗下CD47單抗Ti-061在歐洲的一項(xiàng)實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)；2018年底，新基制藥也中止了其CD47單抗CC-90002的臨床試驗(yàn)，原計(jì)劃該抗體藥物將用于急性髓性白血病和高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征的治療。
從目前開發(fā)適應(yīng)癥的布局來看，針對(duì)CD47抗體的開發(fā)覆蓋了實(shí)體瘤及血液瘤。已有的臨床結(jié)果表明，CD47抗體單藥用于實(shí)體瘤的藥效相 對(duì)一般，聯(lián)合用藥是未來的一個(gè)重要開發(fā)策略，而用于血液瘤的治療領(lǐng)域則有望率先取得突破。
國(guó)產(chǎn)CD47抗體在研藥物代表
截至目前，全球尚無CD47抗體類產(chǎn)品上市，進(jìn)度最快的在研產(chǎn)品處于Ⅲ期臨床階段。據(jù)報(bào)道，圍繞CD47靶點(diǎn)，全球已布局了在研藥物的制藥企業(yè)超過了20家，藥物類型涉及到單抗、雙特異性抗體等。國(guó)產(chǎn)制藥團(tuán)隊(duì)包括了信達(dá)生物、天境生物、中山康方生物、再鼎醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、上海津曼特生物、宜明昂科等在內(nèi)的多家制藥企業(yè)，已經(jīng)開展/申報(bào)了CD47抗體產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。
比較而言，國(guó)產(chǎn)在研CD47抗體類產(chǎn)品與國(guó)外的差距較小，且部分制藥企業(yè)表現(xiàn)優(yōu)秀，值得行業(yè)內(nèi)的期待。
在藥物的開發(fā)進(jìn)度方面，信達(dá)生物居于國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的領(lǐng)先地位，旗下在研的CD47單抗IBI188目前處于Ⅲ期臨床階段，擬用于治療非霍奇金淋巴瘤，另外一款基于CD47及PD-L1兩個(gè)靶點(diǎn)的雙特異性抗體已開始臨床。
天境生物在中國(guó)正式啟動(dòng)一項(xiàng)國(guó)際多中心試驗(yàn)來佐利單抗與利妥昔單抗聯(lián)合治療非霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期多中心擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估來佐利單抗與利妥昔單抗聯(lián)合治療淋巴瘤的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，并確定Ⅱ期臨床試驗(yàn)的推薦劑量。目前，該研究已完成首例患者給藥，患者招募預(yù)計(jì)將于未來數(shù)月內(nèi)全部完成。去年9月初，天境生物與艾伯維就來佐利單抗達(dá)成了一項(xiàng)交易額近30億美元的合作，后者將獲得來佐利單抗在大中華區(qū)以外的國(guó)家及地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的許可權(quán)。
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