共線生產清潔驗證中需要注意的幾個點

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作者：A001 來源：CPhI制藥在線

2022-03-25

對于共線生產的企業(yè)都面臨著許多相同的問題，諸如生產品種多、工藝流程長，生產設備多，清潔方法不一致、不同生產場地間的產品轉移等，所以涉及共線生產的車間，必然需要消耗大量的精力、時間、財力在清潔驗證上，我們都知道共線生產的核心問題之一就是避免產品間的污染和交叉污染，所以一定要建立一套有效的清潔程序，防止上述情況發(fā)生。

對于共線生產的企業(yè)都面臨著許多相同的問題，諸如生產品種多、工藝流程長，生產設備多，清潔方法不一致、不同生產場地間的產品轉移等，所以涉及共線生產的車間，必然需要消耗大量的精力、時間、財力在清潔驗證上。我們都知道共線生產的核心問題之一就是避免產品間的污染和交叉污染，所以一定要建立一套有效的清潔程序，防止上述情況發(fā)生。從監(jiān)管的角度和企業(yè)自身運行的角度，我們更多的是希望降低成本，然而單獨為所有品種都建立一個獨立的車間是不切合實際也是不現實的，所以說清潔驗證就是我們在共線生產中必須要考慮的問題。

在實際操作中，有些時候我們不得不采用手工清潔，對于一些可拆卸的小部件，形狀不規(guī)則的部件等，我們不得不去手洗，因此手工清潔步驟的重現性就成了清潔驗證的挑戰(zhàn)。對于手工清潔工藝，應進行詳細的描述清潔步驟，并進行詳細的設計，來確保在應用中不存在不確定性，所以手工清潔程度設計得合理，我們依然可以實現清潔的目標，除了清潔工藝本身我們要進行詳細的描述之外，手工清潔所涉及的操作人員，應該進行培訓，并且要定期進行評估，以防止可能影響最終清潔后的殘留水平出現波動。

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關于手工清潔的問題實際上有兩個關鍵詞，第一個是重現性，第二個是波動性。首先談一下重現性，是最基本也是最重要的清潔理念，操作員能夠依據操作規(guī)程清潔而得出相同的清潔效果。手工清潔第一點就是要克服重現性的問題，當你測量一個東西的時候，你可能測量的不是一次而是多次，那么這多次的結果，可能會有不同的結果，但它是會在一個范圍內分布的，對于我們的手工清潔工藝驗證來說，我們三次清潔取樣的測試結果之間會存在一定的差異。在清潔驗證中最常問題中許多都是出在手工清潔方面，比如手工清潔未按照最差清潔條件進行清潔，CIP清潔就是只要按照正常的清潔工序清潔就可以了，但手工清潔要進行最差的清潔條件的清潔考察。

接下來談一談在驗證取樣過程中常常見到的一個問題，在驗證方案是我們已經寫了取樣方法了，但執(zhí)行中發(fā)生了諸如取樣順序沒有按照方案中要求進行，沒有按照擦拭方法進行擦拭，還有就是取樣編號錯誤，間接導致了檢驗結果的異常，這些是在清潔驗證里面常常出現的。在檢查里面發(fā)現很多清潔驗證都是有偏差的，第一個原因可能就是你方案寫得不清楚，第二個可能就是驗證中出現問題了，再看檢驗結果里面經常出現的問題，對于化學殘留檢驗來說，檢驗結果沒有考慮回收率的問題，測定值沒有乘以取樣回收率，還有就是有的企業(yè)檢驗結果采用了原始測量值，用峰面積去比較，靠峰面積判斷到結果底合不合格，其實這是不對的，你對你的清潔驗證的標準都是用的你所計算出來的限度，而不是用的峰面積啊或者其它的，不能采用原始值去比較到底合不合格。

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對于清潔驗中的微生物限度，需不需要進行回收率測試的問題，其實微生物的測試結果我們是可以不進行回收率測試的，如果你制定了微生物限度的回收率測試，那你就計算的時候也要去計算這個回收率。

清潔驗證報告中常見的問題，就是出現偏差，對于清潔驗證中的偏差其實很多的是未分析到根本原因就開始了后面的操作，容易把問題歸結到人員操作上面，導致了后面依然出現了類似的問題，所以說如果出現了偏差，一定要分析到位以后，再繼續(xù)開始后面的工作，而不是說偏差了就偏差了，后面就接著該怎么做就怎么做了，到底有什么問題我也不知道。

清潔驗證是出現OOS ，當檢驗結果出現了OOS，但是沒有對實驗室進行調查或者調查不充分，就直接轉到生產系統(tǒng)進行第二階段的調查了，這個里面其實許多企業(yè)都有發(fā)生，不止在清潔驗證方面，這種實驗室方面調查不充分的有許多的，還有就是生產過程中調查記錄沒有調查過程，直接給出了結論，像就是人為污染或者清潔方法有了問題，如果說你的清潔方法有問題，那首先你要評估你的清潔方法是剛開發(fā)的嗎，如果是剛開發(fā)的還好，如果你是已經生產上應用了很長時間的清潔方法，那你這個原來的生產可能就需要調查了，所以一定不要輕易下清潔方法有問題的結論，要真正調查出根本原因。

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在清潔驗證完成以后總結報告階段，只對檢查結果進行了總結，沒有總結咱們清潔方法對結果的影響，也就是總結的不全面。一些清潔驗證結束了以后，沒有描述它在什么樣驗證條件下，例如在清潔確認生產結束后最長待清潔間隔時間，連續(xù)生產時間，清潔后的最長放置時間等，在以后如果出現需要進行再驗證的條件時，出現什么樣的條件時要進行再驗證。

其實目前清潔驗證里面出現問題比較多的就是上述幾大問題了，也是筆者的驗證過程中犯過的一些錯誤，希望我踩過的坑能給各位在清潔驗證過程中起到一定的警醒。使大家的清潔驗證流程更加合理。