目前我國(guó)新藥研發(fā)迎來了黃金發(fā)展時(shí)期，創(chuàng)新藥和仿制藥研發(fā)公司如雨后春筍般地出現(xiàn)。許多新成立的醫(yī)藥企業(yè)也投入了巨資在做創(chuàng)新藥開發(fā)，藥物的研發(fā)工作就好像農(nóng)民伯伯種植莊稼一樣，要想獲得豐收，種子的好壞起著相當(dāng)重要的作用，選擇好種子為未來的豐收打好基礎(chǔ)，所以在播種前會(huì)對(duì)種子進(jìn)行一個(gè)篩選，同樣道理我們?cè)谧鰟?chuàng)新藥和仿制藥研發(fā)的時(shí)候，在做到新藥的臨床前，需要盡對(duì)藥物的安全性、有效性和穩(wěn)定性三個(gè)方面評(píng)估該新藥，因?yàn)閷?duì)于歷年來新藥失敗的原因進(jìn)行分析、歸納和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物毒理研究失敗的比例占比較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)因毒理研究導(dǎo)致研發(fā)失敗的比例約為20%，也就是說5個(gè)失敗的新藥中就有一個(gè)是因?yàn)榘踩缘膯栴}而中止了開發(fā)，所以說如果我們能夠快速的獲理，在研新藥的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，一旦數(shù)據(jù)的安全性不能通過，可以及時(shí)的中止API的GMP生產(chǎn)及制劑的相關(guān)研究，甚至藥效的試驗(yàn)，達(dá)到快速的止損，節(jié)約時(shí)間和資金。

       我們都知道新藥早上市一天，它的價(jià)值就會(huì)更大，反之拖延一天，無形中也就損失了金錢、市場(chǎng)，因?yàn)閒irst in class的銷售收入是遠(yuǎn)高于me too 的收入的，同靶點(diǎn)的新藥和仿制藥的銷售收相差幾倍甚至幾十倍，要想在竟?fàn)幖ち业氖袌?chǎng)上殺出重圍，我們應(yīng)盡可能縮短研發(fā)周期，盡快完成藥物的安全性、有效性和穩(wěn)定性方面的研究。因此快速獲得在研藥物的毒理研究數(shù)據(jù)的意義重大。毒理批數(shù)據(jù)是我們?cè)贗ND申報(bào)的關(guān)鍵批次，是要寫入到申報(bào)資料中去的，也是以后核查的重點(diǎn)，所以說前期制備的毒理批藥品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)就顯得非常重要。

       首先我們來看一看藥物毒理學(xué)研究相關(guān)法規(guī)的要求，首先要關(guān)注的第一個(gè)法規(guī)是NMPA《藥物重復(fù)給藥**研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，這里面要關(guān)注的關(guān)鍵詞中受試藥物應(yīng)采用工藝相對(duì)穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量穩(wěn)定，臨床試驗(yàn)擬用樣品或上市樣品質(zhì)量和安全性保持較穩(wěn)定的樣品，在藥物研發(fā)過程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)。

       第二法規(guī)是《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》在這里的關(guān)鍵點(diǎn)是，在I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)如果研究資料符合要求通?？煽焖匍_展臨床試驗(yàn)，建議申報(bào)I期臨床試驗(yàn)時(shí)（特別是涉及復(fù)雜的原料藥和制劑、復(fù)雜的給藥途徑、藥械組合產(chǎn)品時(shí)）在擬定的臨床樣品制備地點(diǎn)至少完成一批樣品的制備，并提供相關(guān)的試制信息、檢驗(yàn)報(bào)告。

       是否可以開展臨床依據(jù)的是毒理研究給出的安全性數(shù)據(jù)，毒理研究是新藥從動(dòng)物研究到人體研究的橋梁，總之大家要記住一句話，就是臨床批的樣品雜質(zhì)水平不能超過毒理批。

       關(guān)于毒理批的生產(chǎn)工藝，可以從兩點(diǎn)著手，第一個(gè)是合成路線的確定，第二個(gè)就是關(guān)于工藝的穩(wěn)定性，我們需要從純度、雜質(zhì)水平、基因毒雜質(zhì)、溶殘、元素雜質(zhì)、鹽型晶型、粒徑等方面進(jìn)行研究，最后就是對(duì)原始文件記錄、數(shù)據(jù)等方面的要求，這些文件資料不能有任何的虛假，要符合現(xiàn)有的法規(guī)要求。

       制備正式的毒理批，我們是如何確定它的工藝呢，首先想到的是用既定的工藝制備純品用于毒理實(shí)驗(yàn)的研究，這樣最 大的缺點(diǎn)就是特定的一個(gè)或多個(gè)雜質(zhì)無法在完成毒理研究后獲得相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)，不能為以后的大生產(chǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù)，還有一些研究人員認(rèn)為用既定的工藝制備粗品，用于毒理試驗(yàn)的研究，這樣做的缺點(diǎn)是雜質(zhì)太多，一旦毒理研究失敗、出現(xiàn)異常，那么API的安全性就無法評(píng)估，無法做IND的申報(bào)，需要重新做毒理試驗(yàn)，會(huì)浪費(fèi)大量的時(shí)間和精力。

       那么有沒有一種方法能夠克服以上兩種缺點(diǎn)呢，我們借助于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QBD)的理念，來進(jìn)行定義，QBD的原定義是預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解，達(dá)到對(duì)工藝的控制，結(jié)合制備毒理批的實(shí)際情況，我們可以把QBD理解為所有的雜質(zhì)包括原料、工藝和降解雜質(zhì)，結(jié)合實(shí)際的工藝進(jìn)行評(píng)估，設(shè)定好我們的毒理試驗(yàn)產(chǎn)品的質(zhì)量要求，通過對(duì)原料和試劑的選擇、工藝的優(yōu)化和過程控制、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管控，確定制備毒理批的工藝。第二點(diǎn)是強(qiáng)調(diào)對(duì)工藝過程控制，工藝過程參數(shù)一經(jīng)確定要嚴(yán)格執(zhí)行。第三點(diǎn)是對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管控。它的不同點(diǎn)在于毒理批的工藝參數(shù)和質(zhì)量保證一般都是基于其上限制定的，因?yàn)槎纠硌芯坎粌H僅是API的安全性研究，還要對(duì)API中含有雜質(zhì)進(jìn)行一些安全方面的研究，所以說毒理批的雜質(zhì)水平是如果高于我們后期的GMP大生產(chǎn)的，在后期大生產(chǎn)時(shí)雜質(zhì)水平低了，我們最終的產(chǎn)品質(zhì)量才能保證。

       合成路線的評(píng)估，安全責(zé)任重于泰山，所以評(píng)價(jià)一個(gè)合成路線首要是從安全性的基本點(diǎn)入手，特別是我們做新藥工藝的反應(yīng)和中間體的安全總是未知的，所以在評(píng)價(jià)路線時(shí)要把安全放在首位，做創(chuàng)新藥的目的是能夠上市，保障人體健康，這就需要藥品能夠量產(chǎn)的前提。

       合成路線確定了，我們選擇申報(bào)的起始原料時(shí)要注意符合ICH相關(guān)法規(guī)，第二個(gè)是原料藥質(zhì)量可控，這和我們選擇仿制藥起始原料是有區(qū)別的，仿制藥要求商業(yè)化，而我們?cè)谛滤幯邪l(fā)這一塊目前是不做這方面的要求的，做CMC的科研工作者基本都知道做質(zhì)量研究整個(gè)過程中最重要的最關(guān)鍵的就是關(guān)于雜質(zhì)的研究，需要考察原料中間體的雜質(zhì)，需要對(duì)工藝和降解雜質(zhì)做研究，并且要評(píng)估關(guān)注元素雜質(zhì)和基礎(chǔ)**，在質(zhì)量研究過程中非常重要和關(guān)鍵，也是審評(píng)老師重點(diǎn)關(guān)注的。

       藥物在動(dòng)物體內(nèi)的暴露量直接關(guān)系到該藥物安全性的評(píng)價(jià)，所以說我們?cè)谧鯟MC研究時(shí)就是密切關(guān)注藥物的鹽型晶型、粒徑以及相關(guān)的制備工藝，對(duì)于這些參數(shù)，臨床批次的要求是和毒理批要求要保持一致的。

       雜質(zhì)研究到底是如何進(jìn)行的，雜質(zhì)研究基本上可以分為有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、溶劑殘留、基因毒雜質(zhì)，相關(guān)毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則上都要求我們關(guān)注這些雜質(zhì)，研究這些雜質(zhì)，要弄清楚它們的來龍去脈，并且要制定相應(yīng)的控制策略，以保證最終產(chǎn)品API的質(zhì)量不產(chǎn)生影響，那我們到底該如何去做呢，首先呢我們是要弄清楚原料和中間體都有那些雜質(zhì)，這些雜質(zhì)是否會(huì)對(duì)API的質(zhì)量產(chǎn)生影響，第二個(gè)是要關(guān)注中間體及API的重結(jié)晶效果，那些雜質(zhì)會(huì)有效的去除，那些雜質(zhì)去除的效果不好，并要評(píng)估其是否會(huì)影響API的質(zhì)量，第三個(gè)是關(guān)注重結(jié)晶母液，分析母液中的雜質(zhì)情況，進(jìn)一步評(píng)估雜質(zhì)對(duì)中間體和API產(chǎn)品質(zhì)量的影響，第四是從理論上反應(yīng)機(jī)理上分析可能產(chǎn)生的一些雜質(zhì)，以及這些雜質(zhì)傳導(dǎo)性，這就是我們所說的工藝雜質(zhì)，第五就是關(guān)注原料、中間體降解雜質(zhì)，分析原料和中間體降解雜質(zhì)的傳導(dǎo)性，由于API的降解雜質(zhì)直接關(guān)系到其穩(wěn)定性的研究，這也是API研究的重點(diǎn)。另外就是毒理批的工藝要相對(duì)成熟和穩(wěn)定，因?yàn)楹罄m(xù)的GMP生產(chǎn)工藝要和毒理學(xué)試驗(yàn)拭的工藝是基本保持一致的。

       從理論上為大家分析了制備毒理批的工藝，主要體現(xiàn)為路線的評(píng)估，起始原料的確定，工藝雜質(zhì)與鹽型粒很徑、基因型雜質(zhì)及其制備工藝等。只有做好這些研究，毒理批的工藝才能夠去確定。