近日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了一項關(guān)于非病毒定點整合CAR-T技術(shù)的研究成果，這項研究系上海邦耀生物與華東師范大學(xué)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院共同合作。
中國方案 全球首例
值得關(guān)注的是，這是全球首次利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在PD1位點實現(xiàn)定點整合的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，也是世界首例非病毒PD1定點整合CAR-T細(xì)胞治療淋巴瘤的臨床研究。
首例接受治療的患者至今已疾病完全緩解已超過2年，證明了非病毒定點整合CAR-T細(xì)胞治療在臨床應(yīng)用的可行性。
另外，針對已上市CAR-T療法動輒天價的治療費用，上述非病毒定點整合的中國方案有望從技術(shù)層面降低CAR-T療法的成本。
CAR-T制備的一般流程
CAR-T指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法。提取患者 T 細(xì)胞在體外進(jìn)行基因工程改造，借助病毒載體將具有腫瘤細(xì)胞識別和 T 細(xì)胞激活能力的嵌合抗原受體整合到 T 細(xì)胞表面。
在傳統(tǒng)的CAR-T 細(xì)胞療法中，研究人員需要先取出患者的 T 細(xì)胞，在體外通過病毒載體轉(zhuǎn)染的方法，將針對腫瘤靶點的CAR分子整合到T淋巴細(xì)胞中，形成CAR-T細(xì)胞，再通過細(xì)胞培養(yǎng)，大量增殖被修飾的 CAR-T 細(xì)胞，最后將其輸入到患者體內(nèi)進(jìn)行治療。CAR-T的制備包括了質(zhì)粒、病毒載體及CAR-T細(xì)胞等多個復(fù)雜環(huán)節(jié)，不同企業(yè)的生產(chǎn)方式及策略存在差異。
不過，總體上來看CAR-T療法是典型的定制化、個性化治療模式。
已上市CAR-T 產(chǎn)品 價格壁壘高
2017 年 8 月，諾華 Kymriah 經(jīng) FDA 批準(zhǔn)上市，成為全球首 款獲批的 CAR-T 產(chǎn)品，正式揭開細(xì)胞治療時代序幕。繼諾華 Kymriah之后，海外市場FDA陸續(xù)批準(zhǔn)上市了Gilead/Kite Pharma 的 Yescarta 和 Tecartus、BMS 的 Breyanzi 和 Abecma、傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽。
2021年6月，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液獲批，成為國內(nèi)首 個獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。
值得關(guān)注的是，從目前在美國上市的部分CAR-T產(chǎn)品來看，這類療法的均定價約為37.3-47.5萬美元之間，折合人民幣為超過200萬元，2021年在中國批準(zhǔn)的首 款CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液亦是120萬元人民幣的天價，即使遠(yuǎn)低于海外產(chǎn)品的價格但也創(chuàng)造了國產(chǎn)藥的定價紀(jì)錄，高昂的價格壁壘極大地影響了這些CAR-T產(chǎn)品的可及性。
病毒載體在CAR-T制備成本中的角色
CAR-T產(chǎn)品高昂價格門檻在很大程度上是由其定制化生產(chǎn)、個性化治療模式?jīng)Q定的，不同的環(huán)節(jié)占比有所差異。從CAR-T細(xì)胞的制備過程中，需要借助病毒載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞，完成將編碼特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及 T 細(xì)胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T 細(xì)胞的過程，病毒載體的使用是其中成本的重要方面。
不論是采用自主生產(chǎn)還是外包服務(wù)的方式，一對一定制化生產(chǎn)、個性化治療需要的批次產(chǎn)量均較少，均攤到每位患者的載體費用就會很高。
隨著基因編輯技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，通過CRISPR/Cas9介導(dǎo)的非病毒定點整合技術(shù)也成為了目前國際細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的研究前沿，邦耀生物等在這一領(lǐng)域的研究為這項技術(shù)的臨床應(yīng)用帶來了可能，也讓人們看到了技術(shù)變革帶來成本降低的希望。
邦耀生物非病毒定點整合CAR-T平臺
具體而言，邦耀生物報道的非病毒定點整合CAR-T平臺Quikin CART，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對T淋巴細(xì)胞中PD1位點精確敲除，定點插入針對腫瘤細(xì)胞的靶向CD19 CAR分子，構(gòu)建完成全新的非病毒定點整合CAR-T細(xì)胞（PD1-19bbz），并且首次在臨床研究中驗證了這種新型CAR-T細(xì)胞的安全性及有效性。
簡言之，非病毒生產(chǎn)工藝替代病毒載體有望極大地降低產(chǎn)品CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)的高昂成本。
同時，相比于以往病毒載體的方式，非病毒定點整合的Quikin CART技術(shù)還擁有其他優(yōu)勢：首先，定點整合大大提高了每個CAR序列在基因組特定位點的插入精確性，避免了病毒載體隨機插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險，產(chǎn)品均一性、安全性和有效性進(jìn)一步提高；其次，簡化了制備流程，一步制備即可同時實現(xiàn)CAR持續(xù)性表達(dá)與T細(xì)胞內(nèi)源基因調(diào)控的雙重需求，大大縮短了整個產(chǎn)品的制備時間。
綜合成本降低的潛力及安全性、療效、時間等的多重優(yōu)勢，這種非病毒定點整合CAR-T技術(shù)有望給患者帶來全新的體驗，值得關(guān)注。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
