每一家藥企背后的發(fā)展歷程都是一講精彩的故事，特別是頭部藥企，更是精彩絕倫。

       在《仿制藥過(guò)評(píng)“五虎將”（上篇）》中，藥渡通過(guò)過(guò)評(píng)數(shù)量，篩選出了仿制藥過(guò)評(píng)“五虎將”，并分享了“伏地虎”齊魯制藥和“下山虎”揚(yáng)子江藥業(yè)的故事。今天，藥渡繼續(xù)與大家分享“五虎將”中另外三“將”的與眾不同。

       創(chuàng)新虎

       石藥集團(tuán)

       石藥集團(tuán)成立于1997年，是國(guó)內(nèi)最大的化學(xué)原料藥生產(chǎn)基地，生產(chǎn)包括維生素、青霉素、頭孢菌類等原料藥。

       原料藥向成藥的華麗轉(zhuǎn)身。像恒瑞醫(yī)藥等眾多傳統(tǒng)藥企一樣，石藥集團(tuán)也一直在轉(zhuǎn)型的路上，略有不同的是，石藥集團(tuán)先走過(guò)了一段從原料藥向成藥的轉(zhuǎn)型路，直到2011年，石藥集團(tuán)的中間體和原料藥業(yè)務(wù)收入依然碾壓成藥業(yè)務(wù)，前者收入56.47億港元，后者收入24.23億港元。

       來(lái)源：石藥集團(tuán)2011年報(bào)

       通過(guò)持續(xù)不斷的轉(zhuǎn)型，石藥集團(tuán)早已完成從原料藥向成藥的轉(zhuǎn)型，產(chǎn)品已覆蓋神經(jīng)系統(tǒng)、抗腫瘤、抗感染、心血管、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域，據(jù)其2023年Q3季報(bào)顯示，2023年前三季度，原料藥和成藥業(yè)務(wù)收入分別為28.75億元和193.38億元，分別占總收入（238.65億元）的12.05%和81.03%，值得一提的是，成藥業(yè)務(wù)收入同比處于上升通道，而原料藥以及其它業(yè)務(wù)均同比下滑。

       來(lái)源：石藥集團(tuán)2023年Q3季報(bào)

       如今的石藥集團(tuán)已徹底跳出了門(mén)檻低、技術(shù)含量不高的原料藥圈子，在制藥領(lǐng)域有著向國(guó)內(nèi)眾多制藥巨頭挑戰(zhàn)的底氣，就拿恒瑞醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，2023年前三季度總收入為170.14億元，石藥集團(tuán)僅成藥業(yè)務(wù)收入就已超過(guò)其總收入。當(dāng)然，也并不能單憑收入論英雄，畢竟每家藥企都有各自的特長(zhǎng)。

       時(shí)至今日，石藥集團(tuán)在向成藥轉(zhuǎn)型的路上還在繼續(xù)前行，據(jù)其2023半年報(bào)顯示，上半年研發(fā)費(fèi)用為23.04億元，同比增加22.3%，約占成藥業(yè)務(wù)收入的17.8%，而去年同期，研發(fā)費(fèi)用僅約占成藥業(yè)務(wù)收入的15.3%。

       創(chuàng)新為王，轉(zhuǎn)型路上的抄近道。石藥集團(tuán)在由原料藥向成藥轉(zhuǎn)型的路上，還有一個(gè)明顯的特征，就是對(duì)創(chuàng)新藥的不遺余力。1999年，石藥集團(tuán)斥資5000萬(wàn)元，從中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院買(mǎi)下了丁苯酞（恩必普）的專利，而這一年，其全年?duì)I業(yè)盈利也僅有1.37億港元。

       事實(shí)證明，創(chuàng)新藥的“近道”事半功倍，恩必普在2002年獲批，成為我國(guó)在腦血管領(lǐng)域首 個(gè) 自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)1類新藥，2009年銷售額超過(guò)2億元，2010年，石藥集團(tuán)又獲批了恩必普注射液，二十年過(guò)去，恩必普依然活躍在石藥集團(tuán)的產(chǎn)品矩陣中，據(jù)其2022年報(bào)顯示，恩必普系列保持穩(wěn)定的銷售增長(zhǎng)。

       交織創(chuàng)新藥的成藥轉(zhuǎn)型讓石藥集團(tuán)的路越走越寬，2019年12月，馬來(lái)酸左旋氨氯地平獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為我國(guó)首 個(gè) 獲美國(guó)FDA完全批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥；2021年8月，NBL-015在中國(guó)以外地區(qū)開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給美國(guó)Flame Biosciences，交易總金額高達(dá)6.4億美元，實(shí)現(xiàn)了創(chuàng)新藥首次海外授權(quán)。

       今天的石藥集團(tuán)，早已不再是原料藥又或是仿制藥的代表，在新冠疫情中，更是憑借研發(fā)實(shí)力，獲批了我國(guó)首 個(gè) 自主研發(fā)的mRNA疫苗，2023年又上市了2款1類新藥納魯索拜單抗注射液和谷美替尼片，據(jù)其官網(wǎng)顯示，在研創(chuàng)新藥項(xiàng)目有130余個(gè)，其中大分子40余個(gè)、小分子40余個(gè)、新型制劑30余個(gè)，未來(lái)5年，將有40余個(gè)創(chuàng)新藥獲批。

       雙翼虎

       正大天晴

       正大天晴是港股上市的中國(guó)生物制藥最核心企業(yè)，據(jù)中國(guó)生物制藥2022年報(bào)顯示，正大天晴（含南京正大天晴）2022年收入和盈利分別為181.91億元和52.65億元，分別占中國(guó)生物制藥總收入（287.80億元）和經(jīng)營(yíng)利潤(rùn)（61.68億元）的63.21%和85.36%。

       來(lái)源：中國(guó)生物制藥2022年報(bào)

       肝病起家，將克肝藥進(jìn)行到底。1988年，正大天晴的首 款肝病藥物強(qiáng)力寧上市，由此把肝病藥物的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化作為企業(yè)主導(dǎo)發(fā)展方向，也正是強(qiáng)力寧的問(wèn)世，開(kāi)啟了我國(guó)藥企攻堅(jiān)肝炎病毒的序幕。

       此后，正大天晴在攻克肝病的路上越戰(zhàn)越強(qiáng)，獲批上市了多款重磅藥物。

       --1990年，具有免疫調(diào)節(jié)功能的豬苓多糖獲批上市，為公司成為肝健康領(lǐng)域的“王 者”進(jìn)一步奠定了基礎(chǔ)；

       --1994年，甘利欣（甘草酸二銨膠囊/注射液）獲批上市，縮短了我國(guó)在甘草酸應(yīng)用領(lǐng)域與發(fā)達(dá)國(guó)家的差距；

       --2004年，天晴甘平（甘草酸二銨腸溶膠囊）獲批上市，為公司獨(dú)家產(chǎn)品；

       --2005年，1類新藥天晴甘美（異甘草酸鎂注射液）獲批上市，其化合物專利獲得中國(guó)專利金獎(jiǎng)；

       --2006年，名正（阿德福韋酯膠囊）獲批上市，成為公司抗乙肝病毒產(chǎn)品線開(kāi)山之；

       --2010年，潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）獲批上市，成為國(guó)內(nèi)首仿，為國(guó)內(nèi)乙肝患者提供了同質(zhì)低價(jià)的治療藥物；

       --2017年，晴眾（富馬酸替諾福韋二吡呋酯片）獲批上市，也是我國(guó)率先獲準(zhǔn)在歐盟上市的抗乙肝病毒產(chǎn)品。

       在中國(guó)生物制藥2022年報(bào)中披露的9款銷售額過(guò)5億元產(chǎn)品中，正大天晴的肝病藥物就占2款，值得一提的是，正大天晴研發(fā)中心是我國(guó)唯一一個(gè)新型肝病藥物工程技術(shù)研究中心。

       來(lái)源：中國(guó)生物制藥2022年報(bào)

       正如正大天晴原總裁王善春在第20個(gè)全國(guó)“愛(ài)肝日”受訪時(shí)的豪言壯語(yǔ)一般，“消滅乙肝是正大天晴一直在肝病領(lǐng)域堅(jiān)守的終 極目標(biāo)，治愈乙肝的藥物會(huì)在天晴上市”，這一天值得期待。

       兩翼的另一只翅膀。在肝病領(lǐng)域取得重大成就的正大天晴，在持續(xù)發(fā)展的道路上，采取由“肝病為主”向“兩核多強(qiáng)”轉(zhuǎn)變，通過(guò)肝病、腫瘤兩大領(lǐng)域形成“兩核”強(qiáng)勢(shì)，再圍繞呼吸、抗生素、內(nèi)分泌等領(lǐng)域形成“多強(qiáng)”布局。

       2018年，正大天晴的1類新藥福可維（鹽酸安羅替尼膠囊）獲批上市，讓其實(shí)現(xiàn)從腫瘤仿制藥向創(chuàng)新藥的跨越，值得一提的是，?？删S也是9款銷售額過(guò)5億產(chǎn)品之一，目前每年銷售額超40億元。據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，?？删S已獲批治療甲狀腺瘤、甲狀腺髓樣癌、小細(xì)胞肺癌、肉瘤和非小細(xì)胞肺癌，另外還有30項(xiàng)適應(yīng)癥在研，其中處于3期臨床的有13項(xiàng)。

       來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       此外，與康方生物合作研發(fā)的PD-1單抗安尼可（派安普利單抗）是正大天晴在腫瘤領(lǐng)域的又一力作。據(jù)正大天晴官網(wǎng)顯示，截至目前，其在腫瘤領(lǐng)域的上市產(chǎn)品已達(dá)30款，腫瘤領(lǐng)域在研管線也較為豐富，其中，臨床試驗(yàn)達(dá)45個(gè)，申報(bào)生產(chǎn)達(dá)10個(gè)。

       來(lái)源：正大天晴官網(wǎng)

       “雙翼虎”的兩翅已羽翼豐滿，“多強(qiáng)”布局也正在延伸，其中，呼吸系統(tǒng)產(chǎn)品吸入用布地奈德混懸液在2022年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額中排名第二（20.24%），僅次于阿斯利康。

       圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       隨著“兩核多強(qiáng)”戰(zhàn)略的逐步推進(jìn)，“雙翼虎”正大天晴將飛得更高。

       擒王虎

       科倫藥業(yè)

       ADC成為近年來(lái)制藥領(lǐng)域最大的熱點(diǎn)之一，2023年，全球營(yíng)收TOP10藥企中，不向ADC進(jìn)軍的MNC已很少見(jiàn)，輝瑞430億美元收購(gòu)Seagen創(chuàng)下近5年來(lái)最大生物制藥領(lǐng)域并購(gòu)案；在ADC上栽過(guò)跟頭的艾伯維，又投入到ADC“懷抱”，斥資101億美元收購(gòu)曾為ADC三巨頭之一的ImmunoGen；就連近年來(lái)未曾有過(guò)全面收購(gòu)生物藥企的強(qiáng)生，也將收購(gòu)“初吻”獻(xiàn)給了ADC，20億美元收購(gòu)了專注于非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)ADC的Ambrx。

       國(guó)內(nèi)ADC領(lǐng)域也是熱火朝天，2023年12月，百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3雙抗ADC）交易首付款和潛在交易總額均打破國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥單項(xiàng)“出海”紀(jì)錄，ADC在全球制藥領(lǐng)域猶如“王 者”級(jí)般的存在。

       創(chuàng)新先擒“王”?？苽愃帢I(yè)在藥物研發(fā)上采取高端仿制、改良創(chuàng)新和源頭創(chuàng)新三發(fā)驅(qū)動(dòng)的思路，其最 具慧眼的莫過(guò)于在2016年成立了科倫博泰，專注于ADC藥物研發(fā)。2023年6月，科倫博泰與默沙東簽訂了多達(dá)九項(xiàng)ADC資產(chǎn)的許可及合作協(xié)議，前期及里程碑付款合計(jì)高達(dá)118億美元，成為國(guó)內(nèi)首家將內(nèi)部發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)的ADC候選藥物許可予全球TOP10生物藥企的企業(yè)。

       盡管在2023年10月，默沙東決定終止向其授予的一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)獨(dú)家許可，以及不行使向其授予的獨(dú)家選擇權(quán)以獲得另一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)的獨(dú)家許可，但三項(xiàng)臨床階段ADC資產(chǎn)及四項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)合作并未受影響。

       科倫博泰授權(quán)默沙東的三項(xiàng)臨床階段ADC資產(chǎn)為SKB264、SKB315和SKB410，其中，SKB264進(jìn)展最快，用于既往至少接受2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者的新藥申請(qǐng)，在2023年12月已獲國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心受理。

       據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，59名mTNBC患者接受SKB264治療后，客觀緩解率（ORR）為42.4%，疾病控制率（DCR）為76.3%，中位持續(xù)緩解時(shí)間（mDoR）為11.5個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.7個(gè)月，中位總體生存期（mOS）為16.8個(gè)月，12個(gè)月及24個(gè)月OS率分別為65.0%和39.5%。其中，高TROP2表達(dá)患者亞組中，ORR為53.1%，mDoR為11.1個(gè)月，mPFS為5.8個(gè)月，mOS尚未達(dá)到，12個(gè)月及24個(gè)月OS率分別為65.3%和57.3%。

       追逐下一個(gè)熱點(diǎn)之“王”。2023年9月，科倫博泰與西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的一項(xiàng)協(xié)議打破了其在偶聯(lián)藥物上的平靜，科倫博泰以3850萬(wàn)元的先期和里程碑費(fèi)用，以及凈銷售額提和第三方分許可收益分成，獲得了放射 性核素藥物偶聯(lián)物（RDC）TBM-001的全球研究、開(kāi)發(fā)及商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利。

       就在眾多MNC沉浸在ADC領(lǐng)域的你追我趕之時(shí)，諾華卻異常淡定，將重心放在了核藥上，截至目前，諾華已獲批上市了兩款RDC藥物，分別為L(zhǎng)utathera和Pluvicto，據(jù)其2023年財(cái)報(bào)顯示，兩款藥物2023年的銷售額分別為6.05億美元和9.80億美元，同比增長(zhǎng)28.45%和261.62%。

       來(lái)源：諾華2023年財(cái)報(bào)

       值得一提的是，諾華的研發(fā)管線上，還有多個(gè)處于臨床階段的核藥研發(fā)項(xiàng)目，除了對(duì)Lutathera和Pluvicto適應(yīng)癥的繼續(xù)挖掘外，還有5款處于臨床1期階段，分別為AAA603、AAA604、AAA614、AAA802和AAA817。

       來(lái)源：諾華2023財(cái)報(bào)

       暫且不論諾華對(duì)待ADC的態(tài)度是對(duì)是錯(cuò)，但諾華在核藥市場(chǎng)上取得的成績(jī)以及持續(xù)研發(fā)的重視程度，足以說(shuō)明核藥的未來(lái)市場(chǎng)前景。

       科倫系的慧眼再一次放光，萬(wàn)物皆可聯(lián)，已在ADC上“聯(lián)”出成果的科倫，在RDC上又會(huì)“聯(lián)”出什么樣的碩果，值得期待！

       結(jié)語(yǔ)

       縱觀“五虎將”的發(fā)展歷程以及未來(lái)的研發(fā)布局，雖有不同之處，但都有一個(gè)共同點(diǎn)，就是無(wú)論在仿制藥上取得多么大的成績(jī)，都在向創(chuàng)新藥發(fā)力，靠仿制藥在已知“金礦”中掘金，靠創(chuàng)新藥在未知“地域”探金，這才是仿制型藥企以后能更好生存的必由之路。