潰瘍性結腸炎（UC）是一種腹部疾病，會導致胃腸道炎癥和潰瘍，嚴重者可導致結腸癌。目前尚無已知的潰瘍性結腸炎治愈方法，治療干預依賴于癥狀治療，或者在嚴重的情況下需要進行手術治療。PF-07054894是輝瑞公司開發(fā)的一款新型C−C趨化因子受體6型蛋白（CCR6）拮抗劑，目前作為潰瘍性結腸炎治療藥物已經進入臨床研究，且被證實對牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎有效。為滿足臨床研究及治療需求，輝瑞公司對PF-07054894進行了多次開發(fā)，讓我們一起來看看。
PF-07054894的一般合成工藝如圖一所示。該路線經11步，獲得PF-07054894的總產率為4%。該路線雖然可以獲得百毫克級的API，但要用于工業(yè)化生產尚有諸多缺點需要解決，主要問題是多個步驟純化選擇性差，且收率低。為了克服這些挑戰(zhàn)并為公斤級生產做好準備，輝瑞工作人員重點對胺片段3和7的制備進行了探索。原始工藝中，從吡啶2合成苯胺3需要8 步，手性胺7通過亞磺胺加成反應獲得，也需要進一步條件優(yōu)化才能放大。此外，輝瑞研發(fā)人員還還評估了獲取胺7的替代合成工藝。
圖一 PF-07054894的一般合成工藝
原料藥的原始工藝采用了Ellman輔基來獲得手性胺。本次工作，研究人員評估了哪個構型的Ellman輔基可以提供想要的立體中心?；赯immerman-Traxler椅式過渡態(tài)，使用R構型的叔丁基亞磺酰亞胺可以得到想要的胺立體中心（圖二）。但研究人員發(fā)現，在低溫條件下，碘吡唑6與相應的(R)-叔丁基亞磺酰亞胺（ent-5）反應得到的是不希望得到的非對映體8b。因此需要使用S構型的叔丁基亞磺酰亞胺來獲得想要的構型。
圖二 亞磺酰亞胺加成反應形成中間體8的立體選擇性
優(yōu)化后的中間體7合成工藝如圖三所示，研究人員通過該工藝，實現了中間體7單次16.3公斤合成。
圖三 PF-07054894的一般合成工藝
原始工藝中片段3的合成路線如圖四所示，使用該工藝可以實現片段3的克級合成。但該工藝并不適用于放大工藝，主要問題在于三溴化硼脫甲基的步驟會產生較多雜志。
圖四 原始工藝中片段3的合成
輝瑞研究人員使用吡啶甲酸42為原料探索了片段3的合成，但使用金屬Pd催化脫除化合物45中的Br得到化合物46一步，反應無法實現高區(qū)域選擇性，因此該工藝未被考慮用于放大工藝的探索。
圖五 以吡啶甲酸42為原料合成片段3
最終，研究人員探索了一條以吡喃48為原料的片段3合成工藝路線。該路線通過胺化、酰胺縮合、鹵代反應、Buchwald-Hartwig偶聯反應和Pd催化脫除芐基即得到目標片段3。工藝路線一共只需5步反應，使用該工藝，研究人員實現了片段3單次4公斤的合成。當然，研究人員指出，該工藝仍然存在諸多局限，如：酰胺縮合需要使用到大量的T3P才可以高產率得到化合物50；鹵代反應步驟放大存在安全風險，必須小批量進行；pd催化脫出芐基一步放大也存在一定安全風險。
圖六 以吡喃48為原料合成片段3
PF-07054894的一代合成工藝如圖七所示。該工藝使用片段3與方酸二乙酯4發(fā)生取代反應得到化合物53；化合物53與片段7發(fā)生取代反應，即可得到目標化合物PF-07054894（1）。但研究人員指出，該工藝會產生大量二取代的副產物54。
圖七 PF-07054894的一代合成工藝
經過探索，研究人員發(fā)現在碳酸鈉的催化下，方酸二乙酯與片段3反應，得到的二取代副產物54的比例非常少，使用該條件得到中間體53后，與片段7發(fā)生取代反應，成功實現了PF-07054894的公斤級合成（圖八）。
圖八 PF-07054894的公斤級合成工藝
總而言之，輝瑞公司研發(fā)人員經過探索，成功實現了潰瘍性結腸炎藥物PF-07054894的公斤級合成工藝開發(fā)，單次生產規(guī)模達7.2公斤，可以滿足初步臨床研究需求，也為后續(xù)研發(fā)需求和臨床應用提供了保障。
參考文獻：
1. Early Process Development of PF-07054894, a Squaramide-Based Antagonist of C-C Chemokine Receptor Type 6 (CCR6). https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00451.
2. A Novel C-C Chemoattractant Cytokine(Chemokine) Receptor 6 (CCR6) Antagonist (PF-07054894)Distinguishes between Homologous Chemokine Receptors, Increases Basal Circulating CCR6+ T Cells, and Ameliorates Interleukin-23-Induced Skin Inflammation. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2023, 386 (1),80-92.
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