2024年3月14日，復(fù)宏漢霖宣布，基于與宜聯(lián)生物的合作，其開(kāi)發(fā)的EGFR靶向抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug-conjugate, ADC）注射用HLX42用于晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤治療的I期臨床研究（NCT06210815）于中國(guó)完成首 例受試者給藥。此前，HLX42用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤治療的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已經(jīng)相繼獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）許可。2023年12月，HLX42用于治療經(jīng)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療（TKI）后疾病進(jìn)展的EGFR突變的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）獲得FDA快速通道資格認(rèn)定。
表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）屬于受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞增殖、分化和遷移的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，EGFR的突變或者高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，是抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中的重要靶點(diǎn)[1]。盡管多款EGFR抗體和第三代EGFR TKI已經(jīng)在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對(duì)于因耐藥而導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或治療后復(fù)發(fā)的腫瘤患者，仍存在未滿足的臨床需求[2]。近年來(lái)，隨著ADC技術(shù)的快速發(fā)展，ADC藥物的開(kāi)發(fā)為腫瘤患者提供了新的治療方案[3]，靶向EGFR的ADC藥物有望克服現(xiàn)有靶向EGFR治療的耐藥機(jī)制，為更多晚期非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等患者帶來(lái)臨床獲益。
HLX42由高度特異性的人源化lgG1 EGFR抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯(lián)制備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。其中，HLX42的荷載毒素為一種新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I（Topoisomerase I）小分子抑制劑，通過(guò)造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復(fù)制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。靜脈輸注后，HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解釋放，具備較強(qiáng)的旁觀者殺傷效應(yīng)，獨(dú)特的作用機(jī)制使得HLX42較同類(lèi)ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，增強(qiáng)ADC在實(shí)體腫瘤中的治療效果。HLX42在臨床前藥效研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性評(píng)價(jià)中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性，相關(guān)數(shù)據(jù)已于2023歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)以壁報(bào)形式首次發(fā)布。在第三代EGFR TKI（奧希替尼）或抗EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗）耐藥的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤模型中，HLX42顯示出良好的腫瘤殺傷效果，有望克服現(xiàn)有靶向EGFR治療的耐藥機(jī)制，填補(bǔ)更多晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者未滿足的臨床需求。
關(guān)于NCT06210815
該研究為一項(xiàng)評(píng)估HLX42（抗EGFR的抗體偶聯(lián)藥物【ADC】）在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性的開(kāi)放、劑量遞增、首次人體Ⅰ期臨床研究。研究將采用“3+3”劑量遞增方法，患者將接受7個(gè)不同劑量水平（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.2 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg）的HLX42靜脈輸注給藥，每三周一次。劑量限制性毒性（DLT）觀察期為HLX42首次給藥后的三周。該研究的主要終點(diǎn)為DLT觀察期內(nèi)每個(gè)劑量組發(fā)生DLT事件的患者比例，以及HLX42的最大耐受劑量（MTD）。次要終點(diǎn)包含安全性、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、免疫原性、初步療效、藥效學(xué)指標(biāo)，以及潛在預(yù)測(cè)性和耐藥性生物標(biāo)志物。
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