同源康醫(yī)藥「YAP/TEAD抑制劑」獲批開展臨床試驗

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來源：企業(yè)公告

2024-04-12

目前全球沒有獲批上市的YAP/TEAD抑制劑。

2024年4月11日，同源康醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的新一代口服、高效、高選擇性的小分子YAP/TEAD抑制劑TYK-01054獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）同意開展臨床試驗的正式函件（Study May Proceed Letter）。這是同源康醫(yī)藥第六個獲得FDA批準臨床試驗的創(chuàng)新藥。

目前全球沒有獲批上市的YAP/TEAD抑制劑，僅有5款藥物處于早期臨床試驗階段（均為I/II期），針對此靶點開發(fā)的藥物具有潛在的廣泛臨床應用前景。

同時，同源康醫(yī)藥已與國家食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）進行了TYK-01054的Pre-IND溝通交流，將于近期正式提交IND，有望于2024年6月獲得NMPA批準的臨床試驗通知書。

關于TYK-01054

TYK-01054是浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)的一款口服的高效、高選擇性的小分子YAP/TEAD抑制劑，擬用于治療多種晚期腫瘤，如惡性間皮瘤、頭頸鱗狀細胞癌、食管癌、胰腺癌、神經(jīng)鞘瘤和肉瘤等。TYK-01054在臨床前體外及體內藥效試驗中前述多個瘤種展現(xiàn)了良好的抑制作用，在正常細胞不敏感的劑量下，僅選擇性地抑制癌細胞的生長，因此具有良好的耐受性和安全性，以上結果為后期臨床研究的開展提供了有力的依據(jù)。

關于YAP/TEAD

Hippo通路從果蠅到哺乳動物都高度保守，在調節(jié)細胞生長、器官大小和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著關鍵作用 [1-3]。Hippo/Yap 通路的主要蛋白主要分為三組：（i）上游調節(jié)因子CD44、NF2和RASSF1A；(ii) 核心激酶 MST1/2、LATS1/2、FAT1-FAT4 及其各自的接頭 SAV1 和 MOB1；(iii) 下游效應子，即YAP、TAZ 和TEAD [1, 4, 5]。LATS1/2通過磷酸化抑制轉錄共激活劑YAP/TAZ，從而導致YAP/TAZ在細胞質中隔離并降解。未磷酸化時，YAP/TAZ 易位至細胞核并與TEAD家族轉錄因子結合以誘導基因轉錄，包括 CTGF、Cyr61、AREG 或 Axl（細胞增殖）、Survivin (Birc-5)、Sox2、 Nanog 和 Oct4（干性、多能性）[1, 4, 5]。

The Figure source: Cells, 18 Apr 2022, 11(8):1370

圖片來源：同源康醫(yī)藥官微

由于YAP/TAZ缺乏明顯的可成藥口袋或催化生態(tài)位，因此TEAD上保守的中央脂質口袋的發(fā)現(xiàn)為 Hippo/Yap 通路的治療干預提供了最有前途的途徑之一。臨床前研究表明 TYK-01054能結合TEAD并抑制了 TEAD 下游基因的表達；TYK-01054在由NF2缺失突變驅動的惡性間皮瘤H226 CDX小鼠模型中具有優(yōu)異的療效；TYK-01054還在Fat1基因截短的HNSCC PDX腫瘤小鼠模型中表現(xiàn)出了顯著的功效。其它臨床前研究結果還發(fā)現(xiàn)。YAP/TAZ/TEAD 信號傳導的失調可能是對各種靶向療法和化療產生內在和獲得性耐藥的主要機制[6]。FDA 批準的間接阻斷 YAP/TAZ 激活或 YAP/TAZ 關鍵下游靶點的藥物在臨床上已顯示出降低治療耐藥性的結果[6]。因此，直接抑制YAP/TAZ/TEAD 信號通路的小分子口服候選藥物TYK-01054將有可能為出現(xiàn)耐藥的腫瘤患者帶來切實的希望。

References：

1. Zheng Y, Pan D. The Hippo Signaling Pathway in Development and Disease. Dev Cell. 2019;50(3):264-82.

2. Huang J, Wu S, Barrera J, Matthews K, Pan D. The Hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie, the Drosophila Homolog of YAP. Cell. 2005;122(3):421-34.

3. Dong J, Feldmann G, Huang J, Wu S, Zhang N, Comerford SA, et al. Elucidation of a universal size-control mechanism in Drosophila and mammals. Cell. 2007;130(6):1120-33.

4.Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M. The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond. Physiol Rev. 2014;94(4):1287-312.

5.Ma S, Meng Z, Chen R, Guan KL. The Hippo Pathway: Biology and Pathophysiology. Annu Rev Biochem. 2019;88:577-604.

6.Nguyen CDK, Yi C. YAP/TAZ Signaling and Resistance to Cancer Therapy. Trends Cancer. 2019 May;5(5):283-296. doi: 10.1016/j.trecan.2019.02.010. Epub 2019 Mar 27. PMID: 31174841; PMCID: PMC6557283.

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