近日，正大天晴和藥明康德團(tuán)隊(duì)在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters雜志上首次公開新型CDK2/4/6抑制劑——TQB3616（庫(kù)莫西利，Culmerciclib）分子設(shè)計(jì)的思路和研發(fā)歷程。
小分子CDK4/6抑制劑（Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib）先后獲批用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療，其中Abemaciclib在臨床上的不良反應(yīng)較小，歸因于其對(duì)CDK4激酶的抑制活性優(yōu)于對(duì)CDK6的抑制。因此，研究團(tuán)隊(duì)致力于發(fā)現(xiàn)偏向抑制CDK4激酶并對(duì)CDK2和CDK6具有一定抑制活性的嘧啶-吲唑分子，TQB3616是此類小分子中經(jīng)SAR篩選獲得的優(yōu)選分子。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比Palbociclib和Abemaciclib，TQB3616展現(xiàn)了對(duì)CDK2、CDK4、CDK6激酶具有不同程度的抑制效果，并且對(duì)CDK4激酶具有較高的抑制能力[1]。腫瘤細(xì)胞增殖抑制情況以及多個(gè)小鼠移植瘤模型研究結(jié)果均驗(yàn)證其具有抗腫瘤活性。此外，研究結(jié)果顯示[1]，與Abemaciclib相比，TQB3616對(duì)CDK2的抑制作用進(jìn)一步提升，其增強(qiáng)的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在臨床上克服目前CDK4/6抑制劑的耐藥性問題。
TQB3616憑借其臨床前研究數(shù)據(jù)表現(xiàn)，2019年開始在中國(guó)首次開展一期臨床研究，其聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER-乳腺癌的多項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)(NCT05375461、NCT05365178)均已完成入組，試驗(yàn)結(jié)果將會(huì)很快揭曉。術(shù)后輔助治療三期臨床研究正在全國(guó)招募患者（NCT05780567）。
TQB3616作為一款活性和選擇性優(yōu)化的新型CDK2/4/6抑制劑，將為HR+/HER-晚期乳腺癌患者帶來(lái)一種新的治療選擇。期待TQB3616能夠早日上市，惠及更多乳腺癌患者。
參考文獻(xiàn)：
1. Xu Z, Liu Y, Song B, et al. Discovery and preclinical evaluations of TQB3616, a novel CDK4-biased inhibitor[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2024: 129769.
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