5月14日，和黃醫(yī)藥發(fā)布公告稱(chēng)，其已與恒瑞醫(yī)藥達(dá)成合作，啟動(dòng)索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗用于治療初治胰腺導(dǎo)管腺癌的2/3期研究。

       5月18日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱(chēng)，收到了美國(guó)FDA關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線(xiàn)治療的生物制品許可申請(qǐng)的完整回復(fù)信。信中回復(fù)稱(chēng)會(huì)基于企業(yè)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷的完整答復(fù)進(jìn)行全面評(píng)估，并且由于部分國(guó)家的旅行限制，在審查周期內(nèi)也無(wú)法全部完成該項(xiàng)目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃(BIMO)臨床檢查。

       對(duì)于恒瑞的卡瑞利珠單抗，還真是好事多磨，和黃與恒瑞的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，最終又會(huì)走向怎樣的結(jié)局？

       出海的不容易

       恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗，已在中國(guó)獲批9個(gè)適應(yīng)癥，是目前獲批適應(yīng)癥和覆蓋瘤種數(shù)量領(lǐng)先的國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品，2023年8月其“雙艾組合”向FDA提交出的BLA申請(qǐng)獲受理，外界對(duì)其海外獲批上市也曾寄予厚望，如今也充分說(shuō)明了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的困難程度。

       在PD-1領(lǐng)域內(nèi)，與卡瑞利珠單抗有著經(jīng)歷的，還有信達(dá)生物的信迪利單抗，不同的是，未通過(guò)批準(zhǔn)是因?yàn)闆](méi)有納入足夠的美國(guó)患者數(shù)據(jù)。

       生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷的問(wèn)題整改其實(shí)好解決，也能夠解決，畢竟屬于藥企能夠控制的范圍內(nèi)，但在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中心的檢查，由于政局緣故，就不在可控范圍內(nèi)了。

       參考首個(gè)登美國(guó)產(chǎn)PD-1的秘訣，F(xiàn)DA對(duì)有著同樣“缺點(diǎn)”的特瑞普利單抗與替雷利珠單抗，卻甚是包容：

       2023年10月，一次性批準(zhǔn)了特瑞普利單抗的兩項(xiàng)適應(yīng)癥，聯(lián)合順鉑/吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期鼻咽癌成人患者的一線(xiàn)治療；單藥治療既往含鉑治療過(guò)程中或治療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的成人患者。

       2024年3月，替雷利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)，用于單藥治療既往接受過(guò)系統(tǒng)化療（不含PD-1/L1抑制劑）后不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的成人患者，產(chǎn)品預(yù)計(jì)將于2024年下半年在美國(guó)上市。

       值得注意的是，君實(shí)與百濟(jì)神州PD-1在首項(xiàng)適應(yīng)癥方面并未選患病率更高、市場(chǎng)空間更大的“大癌種”，而是鼻咽癌等小眾疾病，這部分適應(yīng)癥美國(guó)尚無(wú)治療該類(lèi)腫瘤的免疫療法獲批，符合美國(guó)“未被滿(mǎn)足的臨床需求”條件，也屬于實(shí)打?qū)嵉牟町惢?jìng)爭(zhēng)。

       而特瑞普利單抗的登美成功，為其他藥企提供了可借鑒經(jīng)驗(yàn)，替雷利珠單抗的獲批，則更加強(qiáng)化了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的信心，思考未來(lái)怎樣制定能打動(dòng)美國(guó)臨床需求的適應(yīng)癥，才能一舉撬開(kāi)FDA的“大門(mén)”。

       和黃醫(yī)藥的出海夢(mèng)

       和黃醫(yī)藥在腫瘤領(lǐng)域，作為Biotech藥企，不僅在港美英三地IPO上市，且自主研發(fā)獲批了腫瘤藥物“替尼三將”，此外，還引進(jìn)上市了一款EZH2口服抑制劑腫瘤藥物--他澤司他。

       在“替尼三將”與“他澤司他”的護(hù)駕下，和黃醫(yī)藥前幾年的虧損業(yè)績(jī)并未得到明顯的改善，直到2023年，其業(yè)績(jī)正式扭虧為盈，據(jù)2023年報(bào)顯示，總收入為8.38億美元，應(yīng)占凈收益為1.01億美元。

       圖片來(lái)源：根據(jù)和黃醫(yī)藥歷年年報(bào)整理

       其2023年扭虧為盈的主要原因，系2023年獲FDA批準(zhǔn)上市的“呋喹替尼”帶來(lái)大額的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)。

       2023年11月，呋喹替尼獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為FRUZAQLA，用于經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，至此，和黃醫(yī)藥終于用自研腫瘤新藥開(kāi)辟了海外新戰(zhàn)場(chǎng)，呋喹替尼的銷(xiāo)售額也持續(xù)走高，2023年銷(xiāo)售額為1.23億美元，同比增長(zhǎng)31.12%。

       值得一提的是，呋喹替尼美國(guó)版（FRUZAQLA）的銷(xiāo)售額為1510萬(wàn)美元，這僅僅是2023年11月在美國(guó)獲批上市后不到2個(gè)月的市場(chǎng)表現(xiàn)，此外，和黃醫(yī)藥在2023年還獲得武田引進(jìn)呋喹替尼的4.35億美元首付款和里程碑付款。

       若沒(méi)有呋喹替尼的出海成功，和黃醫(yī)藥2023年的利潤(rùn)額甚至可能仍是負(fù)值。足見(jiàn)出海對(duì)于和黃醫(yī)藥業(yè)績(jī)的重要性。

       至于“替尼三將”中的另外兩個(gè)，鑒于早些年索凡替尼也曾折戟美國(guó)FDA，加之如今呋喹替尼的出海成功，“替尼三將”持續(xù)出海已成為必須，索凡替尼要想順利打開(kāi)美國(guó)市場(chǎng)，進(jìn)而打開(kāi)歐洲、日本等其他國(guó)家市場(chǎng)，要么補(bǔ)齊國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)短板，要么有新的適應(yīng)癥砝碼引起美國(guó)FDA的重視。

       共同的夢(mèng)，共同的目標(biāo)

       恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗，與和黃醫(yī)藥的索凡替尼，都有著登陸美國(guó)市場(chǎng)的雄心壯志，然而，都因各自的原因暫時(shí)未能如愿以?xún)敗?/p>

       與PD-1雙宿雙飛。因索凡替尼有著通過(guò)抑制血管生成、阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞積累并促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞滲透到腫瘤的能力，能有助提升PD-1的抗腫瘤活性，和黃醫(yī)藥正試圖通過(guò)與PD-1藥物聯(lián)用，拓寬索凡替尼的適應(yīng)癥空間，中國(guó)已開(kāi)展了聯(lián)合拓益（特瑞普利單抗）治療9種實(shí)體瘤類(lèi)型的2期研究。

       圖片來(lái)源：和黃醫(yī)藥2023年報(bào)

       特瑞普利單抗的獲批秘訣，是可以復(fù)制的經(jīng)驗(yàn)，選擇胰腺導(dǎo)管腺癌作為突破點(diǎn)非常適合，被稱(chēng)為癌王的胰腺癌，患者平均5年存活率低于10%，僅不到20%的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者能夠存活超過(guò)一年，而胰腺導(dǎo)管腺癌又占胰腺癌的90%以上，在醫(yī)療發(fā)達(dá)的美國(guó)，胰腺癌治療方案也大同小異。

       中國(guó)胰腺癌診療指南（2022年版）將白蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)用作為多個(gè)類(lèi)型胰腺癌的推薦用藥方案之一，而NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南（2023.V2版）同樣如此，盡管在其他推薦方案中新增NALIRIFOX，但也注明“雖然NCCN認(rèn)可有高級(jí)別證據(jù)支持NALIRIFOX優(yōu)于吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇，但應(yīng)注意到，與FOLFIRINOX相比，似乎并不具有優(yōu)勢(shì)，且會(huì)增加相當(dāng)多的費(fèi)用”。

       圖片來(lái)源：NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南2023.V2版

       兩強(qiáng)聯(lián)手，共圖霸業(yè)。向“癌王”挑戰(zhàn)若能成功，將成為索凡替尼被美國(guó)FDA重視的砝碼，有了突破點(diǎn)，選擇并肩作戰(zhàn)的“戰(zhàn)友”就又是一門(mén)學(xué)問(wèn)。

       恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗，已在中國(guó)獲批9個(gè)適應(yīng)癥，成為獲批適應(yīng)癥和覆蓋瘤種數(shù)量領(lǐng)先的國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品，其實(shí)，和黃醫(yī)藥早就在索凡替尼與其他療法聯(lián)合使用的探索性研究中，嘗試過(guò)與卡瑞利珠單抗聯(lián)用效果。

       據(jù)一項(xiàng)使用索凡替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療胰腺癌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，中位PFS及OS分別為9.2個(gè)月和15.6個(gè)月，索凡替尼僅聯(lián)合化療的對(duì)照組分別為6.3個(gè)月和8.6個(gè)月，而單接受吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合療法的中位PFS為5.8個(gè)月。

       而恒瑞醫(yī)藥也正需要加持卡瑞利珠單抗能夠在美獲批的含金量，此時(shí)，選擇與和黃醫(yī)藥合作可謂是明智之舉。

       據(jù)ClinicalTrials.gov查詢(xún)顯示，索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的臨床試驗(yàn)對(duì)比用藥方案共3種，分為索凡替尼、卡瑞利珠、白蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱的聯(lián)合療法、白蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合療法，以及索凡替尼、白蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合療法。

       圖片來(lái)源：ClinicalTrials.gov

       和黃醫(yī)藥與恒瑞醫(yī)藥的臨床試驗(yàn)?zāi)康暮苊鞔_，就是要替代白蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合治療胰腺癌的一線(xiàn)位置。

       小 結(jié)

       好藥的研發(fā)獲批，不能光靠在臨床試驗(yàn)上的一味蠻干，重要市場(chǎng)的選擇，開(kāi)發(fā)策略的及時(shí)調(diào)整，往往能為藥品的順利獲批上市，以及上市后的市場(chǎng)表現(xiàn)起到?jīng)Q定性作用。

       和黃醫(yī)藥及恒瑞醫(yī)藥的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，不僅可助推產(chǎn)品早日在海外獲批上市，且快速有效占領(lǐng)市場(chǎng)。