支氣管擴(kuò)張癥是由各種病因引起的反復(fù)發(fā)生的化膿性感染，導(dǎo)致中小支氣管反復(fù)損傷和（或）阻塞，致使支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞，引起支氣管異常和持久性擴(kuò)張。臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、大量咳痰和（或）間斷咯血、伴或不伴氣促和呼吸衰竭等輕重不等的癥狀。
支氣管擴(kuò)張癥病因復(fù)雜，感染是重要的因素之一，其中銅綠假單胞菌（PA）是支氣管擴(kuò)張癥氣道分離的最常見病原體之一，與疾病發(fā)生及惡化顯著相關(guān)。遺傳性疾病如囊性纖維化和囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子 (CFTR)相關(guān)疾病也會影響?zhàn)ひ呵宄到y(tǒng)的功能，從而增加支氣管擴(kuò)張的風(fēng)險。此外，結(jié)構(gòu)性疾病、吸入性損傷、免疫缺陷等也可能導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張癥。
支氣管擴(kuò)張癥是第三大常見慢性氣道疾病，且發(fā)病率呈上升趨勢。當(dāng)前，支氣管擴(kuò)張癥住院藥物治療主要包括抗生素、粘液活性藥物和支氣管舒張劑，旨在改善氣道感染、提高粘液纖毛清除能力和肺功能。
近年支氣管擴(kuò)張癥領(lǐng)域的可喜進(jìn)展
相較哮喘、慢性阻塞性肺疾病，近年來支氣管擴(kuò)張癥領(lǐng)域新進(jìn)展較少。2022年10月，我國NMPA批準(zhǔn)健康元的妥布霉素吸入溶液（商品名：健可妥）用于治療伴肺部銅綠假單胞菌感染支氣管擴(kuò)張癥，這使健可妥成為全球首個治療支氣管擴(kuò)張癥的吸入式抗生素。
Insmed公司1.5億美元從阿斯利康引進(jìn)的Brensocatib也取得可喜進(jìn)展。該藥是一種口服、可逆的二肽基肽酶1(DPP1，一種負(fù)責(zé)激活中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶的酶)抑制劑，通過抑制DPP1減少中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的疾?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張）中的肺損傷和炎癥。
2024年5月，Insmed公司宣布Brensocatib治療非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥（NCFBE）的3期臨床試驗ASPEN達(dá)到主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，Brensocatib的兩種劑量強(qiáng)度均在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低了肺部惡化(PEs)的年化率。具體數(shù)據(jù)為：與安慰劑相比，10mg Brensocatib治療組在52周時實現(xiàn)肺惡化率降低21.1%；25mg Brensocatib組實現(xiàn)19.4%的降低。
而且，Brensocatib兩個劑量組還達(dá)到了多個次要終點(diǎn)，如衡量首次肺部病情加重的時間、52周內(nèi)未出現(xiàn)病情加重的幾率，具體數(shù)據(jù)請見下表。
圖片來源：Insmed Announces Positive Topline Results from Landmark ASPEN Study of Brensocatib in Patients with Bronchiectasis. Retrieved May 28, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/insmed-announces-positive-topline-results-from-landmark-aspen-study-of-brensocatib-in-patients-with-bronchiectasis-302156279.html
鑒于該研究結(jié)果，Insmed公司計劃于今年第四季度遞交新藥申請。若順利，Brensocatib有望成為首個獲批治療支氣管擴(kuò)張癥的藥物，同時也是首個獲批的DPP１抑制劑。
其他支氣管擴(kuò)張癥潛在新療法
除了健可妥和Brensocatib，目前全球還有多款在研支氣管擴(kuò)張癥新藥，如XH-S004、RSS0343、HSK31858、BI1291583。其中HSK31858和BI1291583均屬于DPP1抑制劑。
XH-S004為復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)的小分子口服抑制劑，擬用于治療非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥等，目前處于１期臨床。該藥通過抑制中性粒細(xì)胞的活化，從而抑制氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞引起的過度炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療支氣管擴(kuò)張癥的作用。臨床前研究顯示，XH-S004針對特異的靶點(diǎn)顯示出良好的抑制活性的藥效，毒理研究也展現(xiàn)出良好的耐受性。
RSS0343是瑞石生物開發(fā)的一款口服共價可逆小分子抑制劑，據(jù)悉其作用于參與非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥疾病進(jìn)程的重要蛋白，在體內(nèi)外藥效學(xué)實驗中顯示出對靶點(diǎn)活性的高度抑制作用，且具有良好的選擇性。2023年4月，RSS0343在國內(nèi)獲批臨床，用于治療非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥。
HSK31858是海思科自主研發(fā)的口服、強(qiáng)效和高選擇性DPP1抑制劑，通過抑制DPP1進(jìn)而抑制下游的與支氣管擴(kuò)張炎癥相關(guān)的中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶（NSPs）而發(fā)揮藥理作用，被開發(fā)用于治療支氣管擴(kuò)張癥、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等。
據(jù)海思科專利，HSK31858（推測為專利WO2022042591A1中的化合物1）在體外試驗中表現(xiàn)出優(yōu)于Brensocatib的DPP1抑制活性（非頭對頭研究），體內(nèi)試驗中也表現(xiàn)出更優(yōu)的藥代動力學(xué)特征、生物利用度和安全性。而且，1期臨床試驗結(jié)果顯示：HSK31858具有良好的安全性和耐受性，并能劑量依賴性地抑制全血中性粒細(xì)胞彈性酶（NE）活性。
已完成的HSK31858治療非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥的2期臨床試驗結(jié)果顯示：與安慰劑相比，HSK31858治療12周可以顯著延長非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥患者首次肺部加重所需的時間，同時降低肺部加重的頻率。
值得一提的是，HSK31858已受到國外藥企的青睞。2023年11月，海思科將HSK31858在大中華區(qū)以外的全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利授予Chiesi公司，據(jù)悉交易總金額4.62億美元。
BI1291583是勃林格殷格翰開發(fā)的一款可逆性、高效、高選擇性DPP1抑制劑，1期臨床試驗中展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。臨床前研究顯示：BI 1291583 會優(yōu)先分布到骨髓，其中骨髓分布最多可達(dá)到血漿分布的100 倍（同一模型中，brensocatib在骨髓和血漿之間的分布幾乎相等），這使BI 1291583 能夠最大限度地降低皮膚事件的風(fēng)險。
總結(jié)
新藥的不斷研發(fā)會改變很多疾病的治療現(xiàn)狀，支氣管擴(kuò)張癥也不例外。但整體來看，支氣管擴(kuò)張癥新藥進(jìn)展較慢，不過DPP1抑制劑或成為支氣管擴(kuò)張癥治療的新利器，Insmed公司的Brensocatib進(jìn)展最快，其治療非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥的3期臨床試驗已取得成功，計劃遞交新藥申請。期待支氣管擴(kuò)張癥領(lǐng)域早日迎來里程碑式進(jìn)展。
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