12月10日，衛(wèi)材（Eisai）公司宣布，其研發(fā)的新型尿酸鹽重吸收抑制劑多替諾雷片（dotinurad）已在中國獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的正式批準，用于治療痛風伴高尿酸血癥。這一批準標志著多替諾雷片在全球市場的進一步拓展，并為痛風患者提供了新的、更為有效的治療選擇。
圖源 衛(wèi)材官微
一、痛風與高尿酸血癥
痛風是一種由于尿酸鹽在關節(jié)及周圍軟組織中沉積而引發(fā)的急性炎癥性疾病，其主要癥狀包括反復發(fā)作的關節(jié)疼痛、紅腫，嚴重時甚至會導致關節(jié)畸形和功能障礙。痛風不僅極大地降低了患者的生活質(zhì)量，還可能引發(fā)一系列嚴重的并發(fā)癥，如心血管疾病、腎臟疾病等，嚴重威脅著患者的生命健康。
高尿酸血癥，作為痛風的重要生化基礎，是一種常見的代謝性疾病。它指的是血液中尿酸水平異常升高，而尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要通過腎臟進行排泄。當尿酸的生成過多或排泄減少時，就會導致血尿酸水平升高，進而可能引發(fā)痛風等一系列疾病。
在治療痛風和高尿酸血癥的過程中，降低血尿酸水平是關鍵。目前，臨床上常用的降尿酸藥物主要包括抑制尿酸合成的藥物和促進尿酸排泄的藥物。然而，這些藥物在某些患者中可能存在療效不佳或副作用較大的問題。因此，開發(fā)新型、高效、安全的降尿酸藥物，一直是醫(yī)學界關注的熱點和難點。
二、多替諾雷片的藥理作用
多替諾雷片作為一種新型的促尿酸排泄藥物，為痛風和高尿酸血癥的治療帶來了新的希望。它通過選擇性抑制腎臟中的尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白（URAT1）來發(fā)揮作用，從而有效地減少尿酸的重吸收，促進尿酸的排泄，進而降低血尿酸水平。
URAT1是腎臟近端小管上皮細胞膜上的一種重要轉(zhuǎn)運蛋白，它負責將尿酸從尿液中重吸收回血液中。多替諾雷片能夠特異性地結合URAT1，并抑制其轉(zhuǎn)運功能，從而減少尿酸的重吸收。與傳統(tǒng)的非選擇性URAT1抑制劑相比，多替諾雷片具有更高的選擇性和特異性。它主要作用于URAT1，而對其他與尿酸排泄相關的轉(zhuǎn)運蛋白，如ABCG2和OAT1/3等，影響較小。此外，其代謝產(chǎn)物不含"對苯醌"等有害中間產(chǎn)物，避免了苯溴馬隆等藥物的肝毒性。這種選擇性抑制作用使得多替諾雷片在降低血尿酸水平的同時，對腎臟和其他器官的影響也較小，從而提高了藥物的安全性和耐受性。
三、臨床試驗研究
為了評估多替諾雷片在痛風伴高尿酸血癥患者中的療效和安全性，衛(wèi)材公司開展了多項臨床試驗。
在中國，一項為期24周的3期臨床試驗納入了451例痛風伴高尿酸血癥患者。這些患者經(jīng)過嚴格的篩選與隨機分配，被均勻分為多替諾雷4mg組和非布司他40mg組。非布司他，作為當前臨床上廣泛應用的降尿酸藥物，主要通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性來有效減少尿酸的生成。此次研究的核心評估指標是治療24周后，患者血尿酸水平能否降至≤6.0mg/dL（即360μmol/L）的比例。
臨床試驗結果顯示，多替諾雷4mg組在治療24周后，達到血尿酸水平≤6.0mg/dL的患者比例高達73.6%，這一數(shù)據(jù)顯著超越了非布司他40mg組的38.1%。這一結果表明，多替諾雷片在降低血尿酸水平方面具有顯著優(yōu)勢，且療效優(yōu)于傳統(tǒng)降尿酸藥物非布司他。
此外，在日本開展的一項為期58周的3期臨床試驗也驗證了多替諾雷片的療效和安全性。該試驗廣泛納入了伴或不伴痛風癥狀的高尿酸血癥患者，旨在進一步驗證多替諾雷片的長期療效與安全性。結果顯示，多替諾雷4mg組在治療58周后，所有患者的血尿酸水平均成功降至≤6mg/dL，達標率高達100%。同時，長期使用多替諾雷片對腎功能和肝功能均無明顯影響，進一步證明了其安全性和耐受性。
四、優(yōu)勢與前景
多替諾雷片作為一種新型的尿酸鹽重吸收抑制劑，在治療痛風伴高尿酸血癥方面具有顯著的優(yōu)勢。
第一，其選擇性和特異性高。多替諾雷片能夠特異性地結合URAT1并抑制其轉(zhuǎn)運功能，從而減少尿酸的重吸收。這種選擇性抑制作用使得多替諾雷片在降低血尿酸水平的同時，對腎臟和其他器官的影響較小，從而提高了藥物的安全性和耐受性。
第二，多替諾雷片的不良反應發(fā)生率較低。臨床試驗結果顯示，多替諾雷片的不良反應多為輕度至中度，患者的耐受性較好。這一特點使得多替諾雷片在臨床上具有更好的應用前景。
第三，多替諾雷片為口服藥物，方便患者使用。這提高了治療的便捷性和依從性，有助于患者更好地控制病情。
隨著多替諾雷片在中國的獲批上市，其市場前景廣闊。痛風和高尿酸血癥在中國的發(fā)病率較高，且呈逐年上升趨勢。然而，目前臨床上常用的治療藥物存在療效有限、不良反應較多等問題，難以滿足患者的需求。多替諾雷片的上市將為痛風患者提供新的治療選擇，有望改善患者的健康狀況和生活質(zhì)量。
此外，多替諾雷片還有望在其他與高尿酸血癥相關的疾病中發(fā)揮治療作用。例如，通過降低血尿酸水平，多替諾雷片有望減少心血管疾病和腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展，為患者帶來更大的益處。
未來，隨著多替諾雷片在臨床實踐中的廣泛應用和深入研究，我們期待其能夠為更多患者帶來福音，推動痛風伴高尿酸血癥治療領域的不斷進步和發(fā)展。同時，我們也期待醫(yī)藥領域能夠繼續(xù)涌現(xiàn)出更多創(chuàng)新藥物和治療策略，為人類的健康事業(yè)作出更大的貢獻。
參考來源：
[1]衛(wèi)材治療痛風新藥多替諾雷在華獲批上市.From https://mp.weixin.qq.com/s/-mjSgK-aWsH1n0eZQ1U1TA
[2]Tomohiko Ishikawa et al. "Dotinurad: a novel selective urate reabsorption inhibitor for the treatment of hyperuricemia and gout." Expert Opin Pharmacother. 2021 Aug;22(11):1397-1406.
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