云移稚尾開宮扇，日繞龍鱗識圣顏。一臥滄江驚歲晚，幾回青鎖點朝班。杜甫的這首《秋興其五》追憶的是長安宮殿巍峨莊嚴，早朝場面莊嚴肅穆，反襯如今的蕭索落魄盛況不在。這樣的描述竟然也有些契合諾和諾德的III期管線減肥候選藥CagriSema。

       1.CagriSema，天將降大任于斯藥？

       CagriSema是諾和諾德的第三代減肥藥管線資產(chǎn)，上承Saxenda（liraglutide）與Wegovy（semaglutide），寄托著諾和諾德對鞏固和擴大減肥藥市場統(tǒng)治地位的未來希望。CagriSema是一款聯(lián)合療法，其有效成分包括cagrilintide和semaglutide。Cagrilintide是一種胰淀素（Amylin）類似物，而semaglutide是Wegovy和Ozempic的有效成分。CagriSema設計用于每周一次的皮下注射，主要用于治療肥胖、2型糖尿病和MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）。

       CagriSema的治療策略建立在兩種成分強效互補的機制之上。Cagrilintide作為胰淀素受體激動劑，顯著抑制食欲并有效延緩胃排空。胰淀素是一種與胰腺β細胞共同分泌的肽，功能與GLP-1相似，既能夠強力減緩胃排空，又能顯著提升飽腹感，盡管它不會直接刺激胰島素的分泌。而Semaglutide作為GLP-1受體激動劑，不僅大幅增強胰島素分泌，還強力抑制胰高血糖素的釋放，同時進一步減緩胃排空。這兩者的聯(lián)合作用，使CagriSema在血糖控制和體重管理方面具備卓越的效果，并可能為治療MASH提供重要的突破。

       CagriSema直接跳過了肥胖癥的II期試驗，得益于其核心成分cagrilintide和semaglutide此前已分別在肥胖癥領域進行了臨床研究。2022年，諾和諾德啟動了CagriSema用于肥胖癥的III期臨床研究REDEFINE 1。Semaglutide的巨大成功早已讓投資者期望值居高不下，這使得CagriSema處于一種"成敗皆系一線"的局面：臨床結(jié)果稍有不佳，其負面沖擊將遠遠超過理想結(jié)果對股價的正向提振。所謂的"積極數(shù)據(jù)"標準，對于CagriSema而言，已經(jīng)意味著25%的減重率--這一數(shù)字幾乎與減肥手術(shù)效果相媲美。而作為對比，Wegovy在其關(guān)鍵肥胖癥試驗中的減重率為15%，而禮來的Zepbound在72周后的減重率則達到23%左右。

       如此高的期望不僅源于減肥藥市場競爭的激烈，更反映了投資者"望山跑死馬"的心態(tài)，期望下一款藥物能超越前者，帶來更大的回報。分析師們已對此做出預測：如果CagriSema成功達到25%的減重目標，諾和諾德的股價預計將上漲10%，而禮來的股價可能受蝴蝶效應影響而下跌5%。然而，若CagriSema的減重效果沒有達到這個預期，諾和的股價可能暴跌10%-20%；而如果表現(xiàn)更差，諾和的市值恐將瞬間蒸發(fā)20%-30%。

       2.CagriSema困局：III期數(shù)據(jù)究竟成功還是不成功？

       事實正如投資者擔心的那樣，諾和諾德12月20日公布了人們翹首企盼的CagriSema的III期數(shù)據(jù)：減重率23%。雖然這個數(shù)據(jù)如果放在時間線的上游將是一個激動人心的數(shù)據(jù)，但對于胃口已經(jīng)被Wegovy和Zepbound高高吊起的投資者們來說，這個數(shù)據(jù)幾乎與失敗等同。于是諾和的股價在12月20日一開盤便決絕地如同分析師們當初的預測那樣暴跌20% (圖1)。

圖1. 諾和諾德股價在CagriSema III期數(shù)據(jù)公布前后走勢圖。（圖片來源：Nordnet）

       諾和諾德周五公布的數(shù)據(jù)顯示，在III期研究中，CagriSema治療組的患者在68周時平均減重20%（包括退出的患者）。如果只考慮堅持治療的患者，減重比例達到23%。包括退出的患者在內(nèi)，單獨使用semaglutide的患者減重15%，使用cagrilintide的患者減重12%，而安慰劑組患者僅減重3%。在試驗中，患者被允許調(diào)整劑量。68周時，CagriSema組有57%的患者使用最高劑量，而semaglutide組和cagrilintide組的這一比例分別為70%和83%。盡管聯(lián)合療法23%的結(jié)果已經(jīng)相當不錯，但卻沒有達到諾和諾德此前預計的25%的減重率。

       諾和諾德高層對于CagriSema的減重效果感到鼓舞，尤其是考慮到只有57%的受試者接受了最高劑量的事實。諾和諾德表示，CagriSema最常見的不良反應是胃腸道反應，且大多數(shù)為輕度至中度，并隨著時間的推移有所減輕，這與GLP-1藥物類別中的其他治療反應相似。他們計劃進一步探索CagriSema的額外減重潛力。CagriSema未來的試驗設計包括一個為期兩年的延長期，在此階段，參與者將不接受任何治療，諾和諾德計劃研究CagriSema的效果能持續(xù)多久。

       3.CagriSema遭受質(zhì)疑，諾和何去何從？

       隨著競爭對手，尤其是禮來等公司快速開發(fā)出具有良好減重效果的新藥物，諾和諾德正面臨日益加劇的壓力，因此CagriSema肩負了他們最大的期望。諾和諾德正在進行一項與Zepbound的頭對頭試驗。分析師指出，這表明諾和諾德可能認為CagriSema有望成為比Zepbound更有效的產(chǎn)品。

       CagriSema在公布III期結(jié)果之前，諾和諾德就已經(jīng)處在了極大的壓力之下，這一點從他們低迷的股價走勢就可窺見一斑。面臨極大壓力的諾和諾德需要證明 CagriSema將成為下一款令人高山仰止的重磅炸彈減肥藥。考慮到禮來在諾和公布CagriSema III期數(shù)據(jù)之前就已經(jīng)向公眾展示了他們的Zepbound在一項頭對頭試驗中優(yōu)于Wegovy的最新結(jié)果，諾和對CagriSema扳回一城的期待就已經(jīng)拉滿。投資者希望CagriSema能展現(xiàn)出顯著優(yōu)于Zepbound的減重成績，但20-23%的結(jié)果相對于Zepbound來說幾乎沒有優(yōu)勢，況且禮來管線中號稱3G減肥藥的retatrutide已經(jīng)在其II期研究中取得了24%的減重效果，他們的管線中還有一款小分子GLP-1減肥藥orforglipron。

       諾和諾德這邊，CB1受體抑制劑減肥候選藥monlunabant在IIa期試驗中的表現(xiàn)不慍不火，10 mg最低劑量16周的平均減重率為6.4%（安慰劑組0.6%），20和50 mg的試驗也在進行之中，諾和這項去年以11億美元從Inversago Pharmaceuticals收購的項目的期待是"恰當時間"的15%減重率。

       4.CagriSema對于胰淀素類似物集團影響幾何？

       CagriSema的"偶失龍頭望"，對于其有效組分之一的cagrilintide背后的胰淀素類似物的減肥藥候選物集團將產(chǎn)生怎樣的影響？

       在減肥藥物開發(fā)的征途上，很多制藥公司選擇了胰淀素受體作為開發(fā)靶點。一些開發(fā)商表示，胰淀素類似物藥物不僅可以顯著減輕體重，而且與 GLP-1 類藥物相比，惡心和嘔吐的發(fā)生率也更低。胰淀素類似物的藥物非專有名大多數(shù)是以lintide作為結(jié)尾的，例如阿斯利康已經(jīng)上市的2型糖尿病多肽藥物pramlintide，諾和諾德的cagrilintide，以及Zealand Pharma的petrelintide。禮來也在針對胰淀素類似物進行開發(fā)。

       目前胰淀素類似物減肥后選藥中最令人關(guān)注的是Zealand Pharma的petrelintide。今年6 月，Zealand Pharma公布了 petrelintide的 Ib 期頂線結(jié)果，在 16 周劑量后，平均體重減輕高達 8.6%（經(jīng)安慰劑調(diào)整后為 6.9%）。這個結(jié)果優(yōu)于諾和諾德的胰淀素類似物候選藥物 cagrilintide ，后者在其 II 期研究中實現(xiàn)了 5.0% 的體重減輕。Petrelintide的額外優(yōu)勢在于其在最高測試劑量下仍可耐受，在安全性表現(xiàn)方面遠高于 cagrilintide 的研究結(jié)果。美國銀行分析師在Zealand Pharma公布三季度財報的同一天表示，他們預計petrelintide將主要用于 GLP-1 不耐受或失敗市場（約占 20% 的患者），并預計其年銷售額將達到 80 億美元的峰值。

       CagriSema的III期臨床讀數(shù)令petrelintide殃及池魚，使一部分人懷疑其作為胰淀素類似物的減重潛力，這一點從Zealand Pharma的股價同樣在12月20日這一天暴跌（后又發(fā)生了回彈，Zealand股價暴跌背后的主要原因應該是他們的針對短腸綜合癥的GLP-2藥物glepaglutide的NDA申請被FDA拒絕）可見一斑（圖2）。然而Zealand Pharma的首席執(zhí)行官Adam Steensberg 在接受采訪時表示，他仍然相信胰淀素類似物的策略，并對 CagriSema 數(shù)據(jù)感到鼓舞。

圖2. Zealand Pharma股價最近走勢圖。（圖片來源：Nordnet）

       在CagriSema的試驗中，僅服用cagrilintide的患者體重減輕了 12%。Steensberg 估計，petrelintide 對胰淀素受體的活性比cagrilintide高 9 倍，因此可以減輕更多體重。他表示，CagriSema 的結(jié)果證實了 Zealand 針對petrelintide 設定15% 至 20% 的長期減重率目標的合理性。此外，在cagrilintide組中，83% 的患者服用最高劑量，而semaglutide組為 70%，CagriSema 組為 57%。Steensberg 說，這表明患者最能耐受cagrilintide，這同樣支持 了Zealand 的觀點，即針對胰淀素受體開發(fā)的減肥藥可以減少胃腸道副作用。

       5.藥物開發(fā)與華爾街，哪個才是修羅場？

       CagriSema試驗"叫好不叫座"的現(xiàn)象同時表明了投資者在針對減肥藥投資過程中的浮躁心態(tài)，23%的減重率在世亦時移的情況下竟然成為了諾和諾德股價暴跌的因素，這在幾年前是不可想象的情況。股票的大幅波動表明投資者是多么關(guān)心 CagriSema 能否實現(xiàn)至少 25% 的減肥目標。但一些分析師質(zhì)疑這些預期是否符合患者的實際需要，在現(xiàn)有減重率已經(jīng)逼近手術(shù)減肥效果的情況下，單純地追求個位數(shù)的增長效果是否合理。瑞穗分析師Holz表示，已上市的減肥藥對于絕大多數(shù)的患者來說已經(jīng)足夠好了，并且懷疑正在開發(fā)的下一代減肥藥是否真的有更大的用途。Holz認為，CagriSema的結(jié)果警示人們，必須降低對新肥胖候選藥物減肥水平的預期。下一個競爭領域應該是圍繞開發(fā)更耐受、副作用更小的減肥藥物，以及可以輕松大規(guī)模生產(chǎn)的口服治療藥物展開。

       多倫多大學教授Dan Drucker也認為，CagriSema 等新療法在現(xiàn)實世界中幫助患者的潛力與投資者對它們的看法之間存在脫節(jié)。Drucker明心見性地表示，"這些藥物仍然非常好，只是我們生活的世界被華爾街最大化追求減重率而驅(qū)動。" Drucker還指出，減肥藥的實際貢獻不應該狹隘地僅僅通過減重率來衡量，例如semaglutide對于預防心血管問題的功效可能部分來自于與減重無關(guān)的機制。Druck教授稱，"我們的目標是改善健康。有大量新證據(jù)表明，GLP-1 藥物改善健康的益處，包括減少心臟病發(fā)作、中風、心血管死亡和腎臟疾病，這些與減肥基本無關(guān)。因此，我們對 25%、23% 和 22% 減重率的另眼相看可能在改善健康的背景下沒有意義。"

       CagriSema"功成而弗居"的現(xiàn)象意味著，人們可能生活在兩個并行的世界之中，一個由科學引領，而另一個則由資本驅(qū)動。

       Ref.

       Chen, E. Next-gen obesity treatment from Novo Nordisk misses mark in pivotal trial. STAT. 20. 12. 2024.

       Armstrong, A. Novo's Next-Gen CB1 Drug Leads to Weight Loss in Phase II, but Neuropsychiatric Events Reported. Biospace. 20. 09. 2024.

       Chen, E. Novo's new obesity drug shows modest results, raises concerns of psychiatric side effects. STAT. 20. 09. 2024.

       Chen, E. What Novo Nordisk's disappointing trial results mean for the obesity drug market. STAT. 20. 12. 2024.