在過(guò)去十年中，小分子藥物的開(kāi)發(fā)逐漸面臨新的挑戰(zhàn)與轉(zhuǎn)型。盡管小分子曾長(zhǎng)期在藥物研發(fā)中占據(jù)主導(dǎo)地位，但隨著創(chuàng)新型治療模式的興起，尤其是生物制劑、細(xì)胞與基因療法的快速發(fā)展，小分子藥物的地位出現(xiàn)了逐漸下降的趨勢(shì)。IQVIA新鮮出爐的報(bào)告Global Trends in R&D 2025，Progress in Recapturing Momentum in Biopharma Innovation提供的數(shù)據(jù)證實(shí)了這一趨勢(shì)。

       1.小分子藥物啟動(dòng)臨床試驗(yàn)比例下降

       自2019年以來(lái)，腫瘤學(xué)試驗(yàn)活動(dòng)增長(zhǎng)最大，并且仍然是最突出的治療領(lǐng)域，肥胖癥試驗(yàn)最近也顯示出顯著的增長(zhǎng)。大型制藥公司的研發(fā)總支出在2024年繼續(xù)增加，無(wú)論是絕 對(duì)數(shù)額（從2023年的1630億美元增長(zhǎng)至1900億美元），還是占據(jù)銷(xiāo)售收入的百分比，研發(fā)支出首次超過(guò)了25%。然而小分子藥物在各個(gè)治療領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)比例持續(xù)下降。

       2.小分子藥物五年復(fù)合成功率下降

       圖1. 2015-2019及2020-2024年不同模態(tài)藥物臨床成功率對(duì)比。（圖片來(lái)源：IQVIA）

       藥物開(kāi)發(fā)復(fù)合成功率（從一期到審批的成功率）從2023年的6%上升到2024年的7%，這主要由三期試驗(yàn)的改善推動(dòng)。然而2020-2024年間，小分子藥物的復(fù)合成功率非常低（6%），而且1，2，3期的成功率都在下降。小分子復(fù)合成功率從 2015-2019 年的 9% 下降到 2020-2024 年的 6%。在同一時(shí)期，RNA 和寡核苷酸復(fù)合成功率從 12% 下降到 9%，而生物制劑的降幅（從 10% 降至 9%）沒(méi)有那么明顯。相比之下，細(xì)胞和基因治療的復(fù)合成功率從 2015-2019 年的 4% 的上升至 2020-2024 年的 5%，這得益于 2020-2024 年 III 期成功率從 32% 大幅上升至 59%，但早期成功率大幅下降（圖1）。

       3.小分子核心資產(chǎn)大額并購(gòu)交易

       圖2. 2024年價(jià)值超過(guò)20億美元的醫(yī)藥并購(gòu)交易總覽圖。（圖片來(lái)源：IQVIA）

       2024年有27筆價(jià)值超過(guò)20億美元的并購(gòu)交易，總價(jià)值1020億美元（圖2）。其中有9筆主要涉及小分子資產(chǎn)，總價(jià)270億美元，占比26.5%。最大的一筆小分子藥物核心的是吉利德43億美元收購(gòu)CymaBay Therapeutics的交易，主要涉及針對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎 (PBC) 的口服選擇性過(guò)氧化物酶體增生激活受體δ (PPARδ) 激動(dòng)劑候選藥Seladelpar。

       4.小分子資產(chǎn)AI/ML大額交易

       圖3. 2024年價(jià)值超過(guò)2億美元的AI/ML交易總覽圖。（圖片來(lái)源：IQVIA）

       2024年涉及AI和機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）且數(shù)額超過(guò)2億美元的交易共有12筆，總價(jià)值97億美元。涉及小分子核心的交易共有三筆，出資方分別為禮來(lái)、諾華和Insilico Medicine，總價(jià)40.45億美元，占比41.7%（圖3）。

       5.小分子3階段臨床比例下降

       圖4. 新興生物制藥公司 (EBP)、大型制藥公司 (Larger) 以及制藥公司總體 (Total) 臨床小分子項(xiàng)目比例十年走勢(shì)圖。（圖片來(lái)源：IQVIA）

       小分子藥物臨床研究的比例在2024年出現(xiàn)了下降，尤其是在2，3期臨床階段，盡管小分子臨床研究仍然是新興生物制藥公司（EBP）的主要開(kāi)發(fā)方向（圖4）。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，ADC，多特異性抗體以及細(xì)胞和基因療法等新模態(tài)占據(jù)新啟動(dòng)臨床研究數(shù)量的32%。

       過(guò)去十年，小分子藥物在臨床試驗(yàn)中的占比一直在穩(wěn)步下降，其中 3期試驗(yàn)的降幅最為顯著，3期小分子藥物的占比從 2015 年的 65% 下降到 2024 年的 53%；2期小分子藥物的占比也從 62% 下降到 47%；1期小分子藥物的占比從 71% 下降到 61%（圖4）。

       新興生物制藥公司的小分子試驗(yàn)比大型公司中占比更高。過(guò)去十年，大型公司的小分子試驗(yàn)在1期的比例保持相對(duì)穩(wěn)定，甚至在 2023 年（62%）和 2024 年（67%）之間有所增加（圖4）。

       小分子試驗(yàn)占比的總體下降表明長(zhǎng)期戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變?nèi)栽诶^續(xù)，制藥公司將加大對(duì)生物制劑、細(xì)胞和基因療法的投資，而犧牲了小分子項(xiàng)目。

       在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，小分子向生物制劑的轉(zhuǎn)變?cè)?2015 年已經(jīng)很明顯，過(guò)去十年中，腫瘤學(xué)試驗(yàn)中小分子所占份額平均比小分子藥物在總體適應(yīng)癥中低 20%。這表明腫瘤學(xué)中的藥物研發(fā)逐漸偏向生物制劑而不是小分子藥物。

       6.NAS小分子藥物批準(zhǔn)及適應(yīng)癥擴(kuò)展

       圖5. 2019-2024年5年間FDA批準(zhǔn)小分子與生物制劑NAS藥物比例走勢(shì)圖。（圖片來(lái)源：IQVIA）

       FDA在過(guò)去十年批準(zhǔn)了509項(xiàng)NAS (noval active substance)，還有 1092 項(xiàng)適應(yīng)癥擴(kuò)展。其中小分子NAS藥物的批準(zhǔn)（301）和擴(kuò)展次數(shù)（678）都多于生物制劑（208項(xiàng)批準(zhǔn)，414項(xiàng)擴(kuò)展），但生物制劑的比例在最近幾年正在逼近小分子，2022年甚至超過(guò)小分子（圖5）。

       7.小分子藥物開(kāi)發(fā)時(shí)間

       圖6. 2019-2024年5年間FDA批準(zhǔn)小分子與生物制劑NAS藥物上市時(shí)間走勢(shì)圖。（圖片來(lái)源：IQVIA）

       過(guò)去5年數(shù)據(jù)顯示，生物制劑的開(kāi)發(fā)時(shí)間（從首次專(zhuān)利申請(qǐng)或首次人體試驗(yàn)到藥物上市的時(shí)間）比小分子藥物快兩年（圖6），這與某些生物制劑針對(duì)生物標(biāo)志物進(jìn)行開(kāi)發(fā)，以及針對(duì)為滿足程度較嚴(yán)重的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)，并且獲得各種形式的快速審批有關(guān)。

       8.藥丸懲罰，陰影顯現(xiàn)？

       在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，模態(tài)的選擇往往是最優(yōu)先考慮的決策之一。在明確了目標(biāo)適應(yīng)癥及其對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)之后，緊接著便需決定采用哪種藥物模態(tài)——是小分子、多肽、蛋白質(zhì)，還是細(xì)胞療法或基因療法？美國(guó)《降低通脹法案》（IRA）的實(shí)施，某種程度上削弱了業(yè)界對(duì)小分子藥物開(kāi)發(fā)的積極性。該法案規(guī)定，小分子藥物在上市后僅享有九年的定價(jià)保護(hù)期，隨后可能被納入聯(lián)邦醫(yī)保體系的價(jià)格談判；相比之下，生物制劑的定價(jià)保護(hù)期則為十三年。由于小分子藥物多以口服形式呈現(xiàn)，這項(xiàng)制度性差異也被業(yè)內(nèi)調(diào)侃為“藥丸懲罰”（pill penalty）。

       在《降低通脹法案》（IRA）出臺(tái)之前，多數(shù)小分子藥物的成本回收周期通常在14年左右（也有觀點(diǎn)指出，藥物開(kāi)發(fā)投入的約50%會(huì)在上市后10至13年間完成回收）。這一商業(yè)模式依賴于專(zhuān)利保護(hù)與市場(chǎng)獨(dú)占期的協(xié)同作用。然而，一旦仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)，小分子藥物的市占率往往會(huì)迅速下滑。早在2016年，塔夫茨大學(xué)的Joseph DiMasi團(tuán)隊(duì)在《健康經(jīng)濟(jì)學(xué)雜志》（Journal of Health Economics）發(fā)表研究指出，2013年獲批的新藥平均開(kāi)發(fā)成本已高達(dá)約28億美元，這項(xiàng)研究也被業(yè)界廣泛稱(chēng)為“塔夫茨成本研究”。

       在這種背景下，IRA對(duì)小分子藥物帶來(lái)的沖擊不言而喻。除非像立普妥（Atorvastatin）這類(lèi)具備極高商業(yè)潛力的“超級(jí)重磅炸彈”式小分子藥物，否則許多品種難以在九年定價(jià)保護(hù)期內(nèi)完成成本回收并實(shí)現(xiàn)盈利。

       在“藥丸懲罰”政策效應(yīng)下，小分子藥物的臨床開(kāi)發(fā)數(shù)量已經(jīng)出現(xiàn)下行趨勢(shì)，許多制藥公司對(duì)其投入的優(yōu)先級(jí)也有所下降。九年定價(jià)保護(hù)期對(duì)回本和盈利構(gòu)成壓力，使得企業(yè)在立項(xiàng)初期更趨于審慎，資源也正在向生物制劑等模態(tài)傾斜。然而，小分子藥物并非從此失去舞臺(tái)，目前下“藥丸懲罰”的定論尚為時(shí)過(guò)早。它們?cè)诳诜憷?、組織穿透性、成本控制和適應(yīng)癥廣度等方面依然具備不可替代的優(yōu)勢(shì)。未來(lái)，隨著更具精準(zhǔn)定位的靶點(diǎn)識(shí)別、更高效的合成與遞送技術(shù)、以及更靈活的商業(yè)模式（如加快審批路徑或更智能的專(zhuān)利布局）不斷發(fā)展，小分子藥物仍有望在特定領(lǐng)域重獲戰(zhàn)略吸引力。在新的政策環(huán)境下，小分子的價(jià)值并未終結(jié)，而是正在經(jīng)歷一次深刻的再定義。

       文獻(xiàn)參考：

       1、Global Trends in R&D 2025, Progress in Recapturing Momentum in Biopharma Innovation. IQVIA. Mar. 2025.

       2、Kelly, C. PhRMA’s Lawsuit Against Medicare Trips Over ‘Administrative Remedy’ Standard; Will Others? Pink Sheet. 14. 02. 2024.

       3、Vital Transformation. “IRA’s Impact on the US biopharma ecosystem,” 2023.

       4、Let’s Protect Patients From the Pill Penalty. Pfizer. Press Release. Retrieved on 16. 02. 2024.

       5、Stanford, J. Congress must fix the IRA’s small molecule penalty. STAT. 06. 03. 2023.