針對某種適應癥開發(fā)的藥物模態(tài)，應該選擇小分子還是生物制劑，越來越成為制藥商們面臨的重大抉擇，這是因為法規(guī)制定者近年來一直在差異化小分子與生物制劑藥物，包括IRA (削減通貨膨脹法案)。IRA規(guī)定，小分子藥物 在上市7年后將有可能進入Medicare的價格談判程序，談判后實施的“公平價格”將在9年后生效。而生物制劑在這兩方面的時間則分別為11年和13年。

除了IRA之外，在市場獨占期時間的授予方面，生物制劑也獲得了相對于小分子更大的利益。生物制劑可獲得 12 年的生物類似藥競爭保護，而新型小分子藥物只獲得 5 年的仿制藥競爭保護。美國國會基于生物制劑的“政策優(yōu)惠”的前提是生物制劑需要更多的時間和資源來開發(fā)，并且專利保護較弱，因此需要為制造商提供額外的保護，以收回其開發(fā)成本并獲得足夠的投資回報。然而這個假設是否真的成立，一直以來也是制藥商和立法機構之間爭論的焦點話題之一?！睹绹t(yī)學會雜志》最新發(fā)表的一篇論文專門對于這個前提進行了研究調查。這項研究分析了生物制劑與小分子藥物的開發(fā)時間、臨床試驗成功率、研發(fā)成本、專利保護、市場獨占期、收入和治療成本的最新數(shù)據(jù)。

1. 小分子與生物制劑藥物數(shù)據(jù)對比

研究發(fā)現(xiàn)，2009 年至 2023 年的15年間，F(xiàn)DA 批準了 599 種新型治療藥物：

● 159 種（27%）為生物制劑，440 種（73%）為小分子藥物（圖1）。

圖1. FDA 2009-2023年15年間批準新藥模態(tài)對比圖。

● 生物制劑的中位開發(fā)時間為 12.6 年（IQR四分位間距為10.6-15.3 年），而小分子藥物的中位開發(fā)時間為 12.7 年（IQR=10.2-15.5 年）。值得注意的是，兩個組別的P-value = 0.76，說明兩組之間在開發(fā)時間上沒有顯著性差異。

● 生物制劑在每個開發(fā)階段的臨床試驗成功率都更高。

圖2.生物制劑與小分子藥物開發(fā)成本箱線圖。（圖片來源：JAMA）

● 生物制劑的中位開發(fā)成本估計為 30 億美元（IQR=13 億至 55 億美元），小分子藥物的中位開發(fā)成本估計為 21 億美元（IQR=13 億至 37 億美元）（圖2）。在這項對比上，兩個組別的P-value =0.39，同樣說明雙方在開發(fā)成本方面沒有顯著性差異。

● 生物制劑專利保護中位數(shù)為14項（IQR=5-24 項專利），而小分子藥物的專利中位數(shù)為3（IQR=2-5 項專利）。在專利數(shù)量這項指標上，小分子與生物制劑組之間存在顯著性差異（P-value < 0.001）。

● 生物類似藥競爭出現(xiàn)的中位時間為 20.3 年（IQR=16.9-21.7 年），而小分子藥物為 12.6 年（IQR，12.5-13.5 年）。

圖3. 生物制劑與小分子藥物獲批后每年中位銷售額走勢圖對比。（圖片來源：JAMA）

● 生物制劑實現(xiàn)峰值銷售的中位數(shù)年份為第13年，峰值銷售額中位數(shù)為11億美元（IQR=5 億美元-29 億美元）；小分子藥物達到峰值銷售額中位數(shù)年份為第8年，峰值銷售額中位數(shù)為5億美元（IQR=1 億美元-12 億美元）。兩個組別在中位峰值銷售額這項指標上的P-value-0.01，說明小分子藥物在銷售額方面與生物之間存在顯著性差異。不僅如此，在FDA批準之后的每年一年中位數(shù)銷售額方面，生物制劑都高于小分子藥物（圖3）。

● 從標價的角度來看，生物制劑的治療平均年費用為 92000 美元（IQR=31000 美元 - 357000 美元），小分子藥物的治療平均年費用為 33000 美元（IQR=4000 美元 - 177000 美元）。兩組之間在年成本方面的P-value =0.005，說明在治療費用方面，生物制劑顯著貴過小分子藥物。

2. 政策傾向生物制劑是否合理？

建立在以上數(shù)據(jù)獲取和分析的基礎上，接下來需要討論的議題就是立法者對于生物制劑的傾向性優(yōu)惠政策是否合理。

無論是IRA還是市場獨占期設定的政策基礎，都是建立在對不同模態(tài)藥物的開發(fā)成本、風險和收入潛力的假設基礎之上的。然而過去15年間的數(shù)據(jù)分析卻顯示，生物制劑每個臨床階段的成功率都高于小分子藥物，而且在開發(fā)時間和成本上也不具備統(tǒng)計學顯著性差異。而在獲得監(jiān)管部門批準后，生物制劑的專利叢林更密集，每種產品的專利侵權索賠更多，市場獨占期也比小分子藥物更長。老藥王修美樂之所以能夠“既壽永昌”，正是這一點的最有利證明。除此之外，生物制劑的價格相較小分子藥物也更昂貴，而且創(chuàng)造的銷售額也顯著更高。這些結果都動搖了立法機構制定生物制劑保護性政策的根基。

《生物制劑價格競爭與創(chuàng)新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act）的支持者曾經宣稱，生物制劑的專利保護效果并不像小分子那樣有效，因此要求美國國會在專利的維度之外設立12年生物制劑的市場獨占期保護政策。但發(fā)表在JAMA上的這項研究顯示，生物制劑的專利數(shù)量是小分子的4倍，可以對產品起到更好的抵御仿制藥競爭的作用。

與專利保護相關的是，法律訴訟是品牌藥制造商延緩競爭對手的重要工具，這一點在修美樂上表現(xiàn)得再明顯不過。而這項研究的數(shù)據(jù)表明，生物制劑的制造商在每個涉及訴訟的產品上，主張的專利侵權數(shù)量是小分子藥物制造商的12倍。與《生物制劑價格競爭與創(chuàng)新法案》通過時的預期相反的是，生物制劑專利在延遲生物類似藥進入市場的有效性可能勝于小分子藥物的專利。生物制劑開發(fā)商經常采用的手段之一是在12年市場獨占期到期之前獲取新的專利，至少給生物類藥開發(fā)商帶來挑戰(zhàn)，經常能起到緩兵之計的作用。也就是說，專利保護已經賦予了他們足夠的法律屏障，因此再額外增加更長的市場獨占期的做法就更顯得站不住腳。

在臨床研究上，生物類似藥進入市場的過程也是“道阻且長”。與大多數(shù)仿制小分子藥物（只需要生物等效性數(shù)據(jù)）不同，生物類似藥需要進行大規(guī)模臨床試驗才能獲得 FDA 批準，這增加了市場準入的難度和投入。而且目前生物類似藥可互換性標簽的政策仍然存在，這也就意味著并非所有獲得批準的生物類似藥都可以在藥房自動替換原研藥的處方，而獲得這個Interchangeability的標簽，開發(fā)商還需要進一步地投入時間與金錢，以獲取FDA要求的數(shù)據(jù)。而且處方醫(yī)生更改生物制劑處方（即使用生物類似藥替換原研藥）的意愿和幾率相對于小分子仿制藥來說也明顯更低。這些因素都在無形中保護了品牌生物制劑的市場地位并減緩了他們的“淡出”速度，這都是小分子藥物無法企及的優(yōu)惠。

這些差異化造成的結果就是，生物類似藥在首次進入市場后的兩年內，通常只能占據(jù)原有品牌生物制劑市場的25%。而小分子仿制藥物在首次進入市場后的一年內，通常就能夠迅速攫取65%-90%的市場份額。與市場占有率息息相關的是品牌藥物的價格下降，生物制劑在類似藥進入市場后兩年的平均降價幅度只有10%，而小分子藥物在仿制藥上市的一年后的降價比例就達到了“攔腰斬”的程度。這也說明了為什么小分子藥物的市場峰值銷售額來的如此之快的原因（圖3）。

與小分子藥物相比，生物制劑的市場獨占期更長，因此總收入更高。生物制劑在其生命周期內獲得的收入中位數(shù)為 37 億美元，幾乎是小分子藥物收入中位數(shù) 20 億美元的兩倍。與生物制劑（30 億美元）和小分子藥物（21 億美元）的開發(fā)成本中位數(shù)相比，生物制劑對制藥商而言似乎比小分子藥物更有價值。

JAMA的這項研究結果說明，幾乎沒有證據(jù)支持生物制劑理所當然地享受更長的市場獨占期，或者在獨立定價期方面享有比小分子藥物更長的時間。美國的立法對于鼓勵生物制劑的做法似乎過于明顯地厚此薄彼，而小分子藥物的開發(fā)在某些方面具有生物制劑無可比擬的優(yōu)勢，例如藥物穩(wěn)定性、藥代動力學、口服遞送、可靶向細胞內靶點、低免疫原性、供應鏈等方面。立法機構對于小分子藥物開發(fā)的不利政策，可能會影響制藥商在開發(fā)某種藥物時的模態(tài)選擇性，而這種外力的作用有更多人為的成分，而不是“自去自來梁上燕”的自然選擇。

3. 矯枉之路困難重重

針對在小分子藥物商業(yè)化領域的政策制定的“不公正”現(xiàn)象，美國國會已經展開了相關的討論，并出臺了EPIC法案（Ensuring Pathways to Innovative Cures Act），這項法案草案已經獲得兩黨的支持，但尚未最終通過。該法案提議將小分子藥物與生物制劑的價格談判豁免期統(tǒng)一為13年，以確保制藥公司有足夠的時間收回開發(fā)成本，為小分子藥物研發(fā)提供更公平的競爭環(huán)境，鼓勵更多的創(chuàng)新。

除了EPIC法案之外，《孤兒治療法案》（The Orphan Cures Act）也意圖擴大小分子孤兒藥的豁免范圍，《MINI法案》則尋求將靶向特定基因的藥物（如siRNA療法）的保護期延長至13年，這些藥物目前被歸類為小分子藥物。所有三項法案都得到了兩黨的支持。然而考慮到IRA法案對于平衡美國聯(lián)邦政府預算的潛在巨大作用，這些法案在爭取小分子藥物價格談判豁免權上的努力可能會遭遇極大的阻礙。

反對IRA代表的所謂“小分子懲罰”策略的組織和人士指出，IRA可能會使被選中進行價格談判的小分子藥物在美國市場的預期收入減少8%，并在20年內導致研發(fā)投資減少2321億美元，少開發(fā)177種小分子藥物。而且九年有可能不足以令某些小分子藥物回收研發(fā)成本。IRA法案對于模態(tài)的選擇效應已經初步顯現(xiàn)，例如輝瑞已經宣布將對于腫瘤學管線主要轉向生物制劑的戰(zhàn)略。這一轉變可能會加速全球研發(fā)管道中生物制品占比增加的現(xiàn)有趨勢。分析師預測，IRA對于行業(yè)大方向的影響可能要等到2026年才能初露端倪。

Ref.

Cohen, J. P. Inflation Reduction Act Favors Biologics Over Small Molecules: In The Long Term, This Could Partly Undermine Bill’s Effort To Contain Costs. Forbes. 15. 01. 2023.

Wouters, O. J. et al. Differential Legal Protections for Biologics vs Small-Molecule Drugs in the US. JAMA. Published online November 25, 2024. doi:10.1001/jama.2024.16911

Hargreaves, B. Pushback Against IRA’s Controversial ‘Pill Penalty’ Faces Stiff Budgetary Headwinds. Biospace. 11. 12. 2024.