同樣作為擁有廣大患者數(shù)量的適應(yīng)癥，阿爾茨海默病與肥胖癥的醫(yī)藥開發(fā)似乎處于完全不同的兩條賽道之上，給人一種“君向?yàn)t湘我向秦”的感覺。減肥藥市場一片百舸爭流的大干快上景象，不僅已經(jīng)上市的Wegovy和Zepbound令諾和諾德和禮來兩大制藥商領(lǐng)略到了“山頂千門次第開”的感受，為數(shù)眾多的追隨者也在“一波才動萬波隨”地爭取躋身這個(gè)龐大的市場。而另一邊，以阿爾茨海默病為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，盡管面對著同樣龐大的商業(yè)機(jī)會，制藥商們卻一直在“多歧路，今安在”的道路上齟齬其中。2025年，阿爾茨海默病療法開發(fā)能像肥胖癥藥物一樣迎來“花開堪折直須折”的自由境界嗎？

1.阿爾茨海默病療法開發(fā)的2024困頓

阿爾茨海默病與肥胖癥療法開發(fā)的一個(gè)相似點(diǎn)，就是這兩種適應(yīng)癥的致病機(jī)理人們?nèi)匀粵]有完全搞清楚，在開發(fā)過程中都給人一種摸著石頭過河的感覺。索性肥胖癥療法的開發(fā)得益于二型糖尿病GLP-1療法開發(fā)過程中的“意外”發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了截彎取直的快速發(fā)展。同樣作為病理復(fù)雜的適應(yīng)癥，阿爾茨海默病不僅在生物標(biāo)志物方面還存在爭議，還面臨著如何實(shí)現(xiàn)腦部遞送的巨大的挑戰(zhàn)。除此之外，以Aduhelm，Leqembi和Kisunla為代表的靶向腦部Aβ (β-amyloid，β淀粉樣蛋白)的抗體藥物，還存在著ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities，淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常)的黑框警告，包括腦水腫和腦出血，這為阿爾茨海默病療法的開發(fā)增加了極大的挑戰(zhàn)。反觀GLP-1藥物，副作用大多數(shù)惡心和嘔吐這樣相對輕微的表現(xiàn)，在安全性方面的門檻要低很多。

2024年，阿爾海默病療法開發(fā)遭遇的挫折幾乎就是減肥藥成功的鏡相對照。

2024年1月底，當(dāng)年頂著巨大爭議上市的首 款抗Aβ抗體阿爾茨海默病藥物Aduhelm (aducanumab) 被其開發(fā)商渤健宣布撤市，而此前渤健已經(jīng)撤回了Aduhelm向EMA遞交的上市申請。Aduhelm“其興也勃焉，其亡也忽焉”的故事為制藥行業(yè)留下了眾多的話題和思考。

2021年6月，F(xiàn)DA在先前的專家咨詢委員會會議壓倒性的1票支持、8票反對，2票棄權(quán)的情況下，仍然一意孤行地批準(zhǔn)了Aduhelm的上市申請（專家咨詢委員會投票結(jié)果對于FDA最終決定不具備約束性影響）。頂著巨大爭議上市的Aduhelm的商業(yè)化效果并不理想，不僅過高的標(biāo)價(jià)成為了業(yè)界詬病的問題（渤健最初將Aduhelm的年度治療成本定價(jià)為56000美元），而且在有效性和安全性方面的爭議已然不絕于耳，最終渤健做出了將Aduhelm撤市的決定，轉(zhuǎn)而重點(diǎn)運(yùn)作另一款獲得FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默病抗Aβ抗體療法Leqembi（lecanemab）上。渤健強(qiáng)調(diào)，撤市的決定并不在于Aduhelm的安全性和有效性，而是出于戰(zhàn)略考量，有一點(diǎn)“此天意，非戰(zhàn)之罪”的姿態(tài)。

Aduhelm的“爾曹身與名俱滅”，似乎是很多興勃亡忽的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法殊途同歸的命運(yùn)。

羅氏在2024年10月宣布了終止與UCB共同開發(fā)阿爾茨海默病候選藥物bepranemab的決定，這也是羅氏2024年第三次放棄阿爾茨海默病項(xiàng)目。早在1月，羅氏就將兩項(xiàng)合作開發(fā)的阿爾茨海默病資產(chǎn)歸還給了AC Immune。

羅氏與UCB于2020年達(dá)成的合作原本包括1.2億美元的預(yù)付款和高達(dá)20億美元的潛在里程碑付款。這項(xiàng)合作的關(guān)注點(diǎn)，在于靶向tau蛋白的bepranemab。Tau蛋白同β-淀粉樣蛋白一樣被視為阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物。tau蛋白的水平和磷酸化狀態(tài)常被用作生物標(biāo)志物。Tau蛋白不僅是阿爾茨海默病的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，也是開發(fā)新治療方法的潛在靶點(diǎn)，其靶向藥物的命運(yùn)在一定程度也昭示著目前阿爾茨海默病療法開發(fā)能夠走出Aβ的圭臬樊籠。然而bepranemab的IIa期臨床試驗(yàn)結(jié)果卻令羅氏興致闌珊，最終決定將該藥物的開發(fā)權(quán)交還給UCB。

值得注意的是，雖然羅氏終止了與UCB的合作， 但他們?nèi)詫au靶向療法開發(fā)保持了濃厚興趣。羅氏仍在試圖針對 tau 蛋白開發(fā)阿爾茨海默病療法，包括與 Sangamo Therapeutics Inc. 建立的臨床前合作，兩家公司于 2024年8 月簽署了 一項(xiàng)價(jià)值5000 萬美元預(yù)付款的協(xié)議。 在羅氏的管線中，有一款“嫡出”的抗tau蛋白抗體資產(chǎn)trontinemab。它采用羅氏的“腦穿梭（Brainshuttle）”技術(shù)，以蛋白質(zhì)之軀跨越血腦屏障，靶向并抑制β淀粉樣蛋白。這種技術(shù)允許大分子在不觸發(fā)對周圍細(xì)胞的免疫反應(yīng)的情況下穿過血腦屏障。

2.阿爾茨海默病療法開發(fā)，病入新年感物華

雖然阿爾茨海默病療法在過往歲月更多以“命運(yùn)多舛”的形象示人，但在這個(gè)領(lǐng)域仍然給眾多開發(fā)者“桃花又是一年春”的希冀，包括渤健、衛(wèi)材、禮來、羅氏和諾和諾德在內(nèi)的制藥公司依然加大了這個(gè)領(lǐng)域的投資力度，任何臨床試驗(yàn)的成功或藥物批準(zhǔn)的突破都可能對股價(jià)產(chǎn)生重大影響。投資者高度重視以阿爾茨海默病為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在商業(yè)價(jià)值。根據(jù)Bloomberg預(yù)測，到 2030 年阿爾茨海默病的市場規(guī)?？赡苓_(dá)到 130 億美元。

渤健和衛(wèi)材的上市藥物L(fēng)eqembi 目前的遞送方式為靜脈輸注，但他們也在開發(fā)一種能夠在家給藥的Leqembi皮下注射版本。渤健和衛(wèi)材已于2024年11月向FDA遞交了這款Leqembi的BLA申請。皮下自動注射器用于每周維持給藥，此前已獲得 FDA 快速通道資格。

這款皮下注射版本的Leqembi如果獲得 FDA 批準(zhǔn)，患者可以在家中或者醫(yī)療機(jī)構(gòu)中完成給藥，注射過程只需要15秒鐘。相比之下，Leqembi的靜脈輸注制劑每兩周給藥一次，每次的注射時(shí)間大約在1小時(shí)左右。根據(jù)衛(wèi)材公布的數(shù)據(jù)，皮下注射Leqembi治療產(chǎn)生的淀粉樣斑塊清除率高于每兩周靜脈注射。Leqembi皮下注射版本是否能在2025年獲得FDA的批準(zhǔn)，這成為了阿爾茨海默病開發(fā)領(lǐng)域和投資者關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

禮來公司的 抗Aβ抗體藥物Kisunla（donanemab） 2024 年 7 月獲得 FDA 批準(zhǔn)，Kisunla未來是否將與Leqembi頡頏前行還是脫穎而出，也是阿爾茨海默病療法投資者關(guān)注的重點(diǎn)。

除了Kisunla之外，禮來的管線中還有一款阿爾茨海默病資產(chǎn)remternetug，可以通過靜脈或皮下的途徑給藥。Remternetug是一款抗焦谷氨酸Aβ抗體藥物正處于臨床III期階段。據(jù)Bloomberg稱，Remternetug的III期試驗(yàn)將評估其淀粉樣斑塊清除率和安全性，以判斷其在有效性上是否勝過已上市的donanemab。Remternetug 的試驗(yàn)結(jié)果可能會在今年年底或 2026 年初公布。

羅氏在做出了終止了與USB共同開發(fā)bepranemab的合作之后，并沒有在開發(fā)阿爾茨海默病療法的道路上選擇“行至水窮處，坐看云起時(shí)”的姿態(tài)，而是獨(dú)自開發(fā)了他們自己的trontinemab。值得注意的是，羅氏在開發(fā)trontinemab的項(xiàng)目中使用了可穿越血腦屏障的技術(shù)平臺Brainshuttle，如果成功，將為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法的開發(fā)引入革命性的影響。巴克萊銀行認(rèn)為羅氏針對trontinemab的開發(fā)不會半途而廢，而將繼續(xù)進(jìn)行中后期的研究。之所以這么說，是因?yàn)閠rontinemab本質(zhì)上是 gantenerumab 的更新版本，gantenerumab 是羅氏之前對阿爾茨海默病的重大賭注，但最終未能減緩認(rèn)知能力下降。

盡管羅氏從bepranemab的合作項(xiàng)目中抽身而出，但開發(fā)它的比利時(shí)制藥巨頭UCB預(yù)計(jì)仍將在bepranemab的開發(fā)道路中繼續(xù)上下求索。在去年的一項(xiàng)II期臨床研究中，bepranemab未能達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，但的確減緩了認(rèn)知能力的下降和生物標(biāo)志物tau蛋白在大腦中的積累速度。一些分析師指出，bepranemab 具有相對較強(qiáng)的安全性數(shù)據(jù)，應(yīng)該具備與其它療法組成聯(lián)合療法治療阿爾茨海默病的潛力。

3.GLP-1藥物能否“達(dá)則兼濟(jì)天下”？

阿爾茨海默病未來療法開發(fā)的一個(gè)重要看點(diǎn)，在于病理機(jī)制的深入研究是否能夠突破目前囿于Aβ蛋白清除的樊籠。除了Aβ蛋白之外，tau蛋白也是一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，但也有很多公司在開發(fā)道路上選擇了與這兩個(gè)“部分存疑”的生物標(biāo)志物不同的途徑。進(jìn)行GLP-1藥物開發(fā)的公司，包括諾和諾德在內(nèi)的幾家制藥商已經(jīng)押注于此類藥物治療阿爾茨海默癥的潛力。例如丹麥公司Kariya 正在開發(fā) KP405，這是一種GLP-1/GIP雙受體共激動劑，與禮來的tirzepatide師出同門。KP405最初用于治療帕金森病，未來可能針對阿爾茨海默病進(jìn)行研究。KP405的特別之處在于，它并沒有使用semaglutide和tizepatide的脂化技術(shù)，而是在藥物結(jié)構(gòu)中添加了細(xì)胞膜受體識別的 TAT 序列，這使得藥物分子可能穿越血腦屏障而進(jìn)入大腦病灶。

諾和諾德在2型糖尿病和肥胖癥上大獲成功的GLP-1藥物semaglutide也在針對阿爾茨海默病進(jìn)行研究。去年的一項(xiàng)研究表明，服用semaglutide的患者被診斷出患有阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。諾和諾德目前正在測試semaglutide是否能使早期阿爾茨海默病患者受益，預(yù)計(jì)將從兩項(xiàng)大型 III 期試驗(yàn) EVOKE 和 EVOKE Plus 中讀取結(jié)果，測試semaglutide對阿爾茨海默病患者的作用。預(yù)計(jì)EVOKE將于 2025 年 9 月公布頂線數(shù)據(jù)，而EVOKE Plus則將在2026年10月讀數(shù)。

使用 GLP-1 治療阿爾茨海默病的想法并非空穴來風(fēng)。人們一直對用于治療糖尿病和針對代謝疾病和內(nèi)分泌疾病途徑的藥物是否會對阿爾茨海默病產(chǎn)生影響感興趣。雖然關(guān)于阿爾茨海默病的真正病因存在很多爭論，糖尿病和肥胖癥與阿爾茨海默病之間可能存在交集。事實(shí)上，有幾項(xiàng)研究表明胰島素抵抗與阿爾茨海默病之間存在聯(lián)系。導(dǎo)致有些人將阿爾茨海默病稱為“3 型糖尿病”。多項(xiàng)觀察性研究和薈萃分析也建立起了 2 型糖尿病與阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

隨著年齡的增長，整個(gè)身體的胰島素抵抗都會增加，這意味著細(xì)胞無法吸收足夠的葡萄糖。當(dāng)葡萄糖水平不理想而且高度活躍的神經(jīng)元無法獲得足夠的能量時(shí)，它們就會出現(xiàn)功能障礙并最終慢性死亡。這種內(nèi)在關(guān)聯(lián)是具有一定道理的。如果胰島素抵抗確實(shí)是阿爾茨海默病的一個(gè)誘因，那么 GLP-1 可能有助于延緩這種疾病，因?yàn)樗ㄟ^刺激胰島素分泌和減緩胰高血糖素釋放來發(fā)揮作用。

此前GLP-1藥物利拉魯肽（liraglutide）的一項(xiàng)II 期試驗(yàn)的結(jié)果支持了這樣的假設(shè)。那項(xiàng)研究在英國多個(gè)地點(diǎn)隨機(jī)對 204 名受試者進(jìn)行安慰劑或利拉魯肽治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在一年的治療中，利拉魯肽組的認(rèn)知功能下降速度比安慰劑組慢 18%。研究人員指出，腦容量損失速度較慢表明利拉魯肽可以保護(hù)大腦，就像他汀類藥物可以保護(hù)心臟一樣。利拉魯肽可以減少腦部炎癥、降低胰島素抵抗、改善神經(jīng)細(xì)胞通訊并限制淀粉樣蛋白β和 tau 的危害。

盡管某些研究出現(xiàn)了積極的跡象，但專家們一致認(rèn)為，GLP-1 仍有很長的路要走，才能證明其在阿爾茨海默病治療中的價(jià)值，這需要在隨機(jī)對照試驗(yàn)中對大量患者進(jìn)行分析，這其實(shí)是一項(xiàng)非常艱巨的工作。

4.直搗黃龍，藥物遞送的突破

相對于稍顯躑躅的病理研究，阿爾茨海默病療法遞送領(lǐng)域的開發(fā)已經(jīng)取得了明顯的突破，最主要的表現(xiàn)在于新一代的藥物分子開始注重直接穿越血腦屏障的能力。例如前面提到的羅氏開發(fā)的trontinemab，就利用了最新技術(shù)平臺Brainshuttle技術(shù)。Brainshuttle是憑借與TfR（Transferrin Receptor轉(zhuǎn)鐵蛋白受體）的作用實(shí)現(xiàn)血腦屏障的跨越。Trontinemab將抗TfR抗體模塊與阿爾茨海默病抗體Gantenerumab（羅氏上一代的阿爾茨海默病抗體候選藥）融合，與血腦屏障上皮細(xì)胞上的TfR受體結(jié)合。這種結(jié)合產(chǎn)生內(nèi)體隔室，內(nèi)體隔室穿過細(xì)胞質(zhì)并通過轉(zhuǎn)胞吞作用進(jìn)入大腦（圖1）。因此從本質(zhì)上說，trontinemab是一款2 + 1 雙特異性單體，可雙價(jià)結(jié)合 Aβ蛋白，單價(jià)結(jié)合人 TfR1。

圖1. Brainshuttle技術(shù)支持的trontinemab穿越血腦屏障機(jī)制。（圖片來源：Neuron）

艾伯維通過14億美元收購Aliada Therapeutics獲得的關(guān)鍵資產(chǎn)阿爾茨海默病候選藥物ALIA-1758也利用了類似的遞送機(jī)制。ALIA-1758是一款抗β淀粉樣蛋白（焦谷氨酸β淀粉樣蛋白（3pE-Aβ））抗體藥物。ALIA-1758通過專有技術(shù)Modular Delivery (MODEL) 平臺設(shè)計(jì)，可以穿越血腦屏障而不觸發(fā)神經(jīng)毒性。

MODEL平臺將抗TfR抗體模塊與阿爾茨海默病抗體融合，與血腦屏障上皮細(xì)胞上的TfR受體結(jié)合。這種結(jié)合產(chǎn)生內(nèi)體隔室，內(nèi)體隔室穿過細(xì)胞質(zhì)并通過轉(zhuǎn)胞吞作用進(jìn)入大腦。MODEL平臺不僅可以攜帶抗體，也可以攜帶寡核苷酸、多肽、酶和其它蛋白，通過結(jié)合TfR或CD98的方式跨越血腦屏障。

禮來與衛(wèi)材最近也在利用各自的專有技術(shù)開發(fā)可穿越血腦屏障的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法。禮來使用的是QinoTrans平臺，通過工程化蛋白結(jié)合血腦屏障上的受體，以此穿越該屏障。衛(wèi)材去年與瑞典生物技術(shù)公司BioArctic達(dá)成協(xié)議，獲得了后者的BioArctic BrainTransporter技術(shù)的使用權(quán)限，開發(fā)通過與血腦屏障受體結(jié)合而抵達(dá)大腦的阿爾茨海默病藥物。

5.面壁十年圖破壁

阿爾茨海默病療法的開發(fā)雖然面臨巨大挑戰(zhàn)，但與當(dāng)前方興未艾的減肥藥領(lǐng)域有相似之處。減肥藥市場在過去幾年中因肥胖問題日益嚴(yán)重而加速發(fā)展，相關(guān)藥物的需求不斷攀升，促使制藥公司加大研發(fā)力度，推出了如GLP-1受體激動劑等新型療法，取得了顯著成果。同樣，阿爾茨海默病的全球影響力隨著人口老齡化迅速擴(kuò)大，使得開發(fā)有效療法的需求愈發(fā)迫切。然而，阿爾茨海默病療法的開發(fā)復(fù)雜性遠(yuǎn)超減肥藥，因?yàn)槠渖婕岸喾N致病機(jī)制，且有效治療手段尚不成熟。

盡管如此，正如減肥藥領(lǐng)域通過技術(shù)突破和市場推動取得了進(jìn)展，阿爾茨海默病療法也有望迎來關(guān)鍵性突破，推動其開發(fā)進(jìn)入新的高度，為患者帶來實(shí)際療效。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展以及生物標(biāo)志物的應(yīng)用，將使早期診斷和個(gè)性化治療成為可能，大幅提高治療的有效性。同時(shí)，全球老齡化加劇意味著市場對阿爾茨海默病療法的需求日益增長，類似減肥藥市場的繁榮景象或?qū)⒃诎柎暮Ｄ☆I(lǐng)域重現(xiàn)。盡管開發(fā)過程中仍存在諸多科學(xué)和臨床障礙，但通過創(chuàng)新技術(shù)、跨學(xué)科合作以及更有效的臨床研究設(shè)計(jì)，未來阿爾茨海默病療法有望實(shí)現(xiàn)重大突破，實(shí)現(xiàn)面壁十年圖破壁的真正飛躍。

Ref.
Constantino, A. K. Biogen drops controversial Alzheimer’s drug Aduhelm to focus on Leqembi, experimental treatments. CNBC. 31. 01. 2024.
Merrill, J. Biogen Closes The Book On The Aduhelm Saga. Pink Sheet. 31. 01. 2024.
Armstrong, A. Roche Trims Another Alzheimer’s Prospect, Ending UCB Collabortion. Biospace. 22. 10. 2024.
Jackson, M. UCB Assessing Bepranemab’s Future After Roche/Genentech Ends Partnership. Scrip. 22. 10. 2024.
Kresge, N. et al. Roche CEO Is Optimistic on Coming Alzheimer’s Trial Results. Bloomberg. 23. 10. 2024.
Eisai Completes Rolling Submission to US FDA for LEQEMBI® (lecanemab-irmb) Biologics License Application for Subcutaneous Maintenance Dosing for the Treatment of Early Alzheimer’s Disease Under the Fast Track Status. Eisai Press Release. 01. 11. 2024.
McKenzie, H. Evidence Mounts for Potential of GLP-1s in Alzheimer’s Disease.
Taylor, N. P. AbbVie inks $1.4B Aliada buyout, landing ex-J&J Alzheimer's drug to leap the blood-brain barrier. Fierce Biotech. 28. 10. 2024.
Alpert, B. AbbVie’s Deal for Alzheimer’s Antibody Raises Curtain for Roche News on Wednesday. Barron’s. 29. 10. 2024.
Qinotto and Lilly Enter Research Collaboration and License Agreement. Globe Newswire. 08. 10. 2024.