何為四環(huán)素類(lèi)抗生素？

四環(huán)素類(lèi)抗生素（Tetracyclines）是由放線菌產(chǎn)生的一類(lèi)廣譜抗生素，較早應(yīng)用于臨床的常用抗生素，其結(jié)構(gòu)均含并四苯基本骨架，包括金霉素(chlortetracycline)、土霉素（oxytetracycline）、四環(huán)素（tetracycline）及半合成衍生物甲烯土霉素、強(qiáng)力霉素、二甲胺基四環(huán)素等，主要用于惡性腫瘤的診斷、治療頑固性胸腔積液和治療痤瘡等。

四環(huán)素類(lèi)藥物可分為：天然四環(huán)素（如四環(huán)素、金霉素）和半合成衍生物（例如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素），其作用機(jī)制為結(jié)合細(xì)菌核糖體30S亞基，抑制蛋白質(zhì)合成，結(jié)構(gòu)修飾是提升抗菌活性與克服耐藥的關(guān)鍵。

抗菌譜與適應(yīng)癥對(duì)比情況（圖源：菏澤市立醫(yī)院）

作為一類(lèi)具有廣泛抗菌活性的藥物，四環(huán)素類(lèi)抗生素自1948年金霉素被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，歷經(jīng)多代發(fā)展，在臨床抗感染治療中發(fā)揮了重要作用。因此，了解其藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特點(diǎn)，對(duì)于指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥、提高治療效果、減少不良反應(yīng)具有重要意義。

四環(huán)素類(lèi)抗生素藥代動(dòng)力學(xué)有何特點(diǎn)？

吸收

四環(huán)素類(lèi)抗生素的吸收情況存在差異?？诜r(shí)，其在胃腸道中的溶解度受pH值影響，酸性環(huán)境利于吸收。多西環(huán)素和米諾環(huán)素吸收較為完全，無(wú)論空腹還是與食物同服，生物利用度均超過(guò)90%。然而，四環(huán)素若與食物同服，生物利用度會(huì)降低 50%，故需空腹服用。奧馬環(huán)素生物利用度為34.5%，且要求空腹服藥。替加環(huán)素和依拉環(huán)素因腸道吸收不足，目前僅有注射劑型。此外，所有四環(huán)素類(lèi)與多價(jià)陽(yáng)離子（鋁離子、鈣離子、鐵離子和鎂離子）同時(shí)使用時(shí)，會(huì)發(fā)生螯合反應(yīng)，導(dǎo)致吸收降低，不過(guò)多西環(huán)素受此影響相對(duì)較小。

分布

四環(huán)素類(lèi)能很好地滲透進(jìn)入組織與體液中，超過(guò)其血清容積。多西環(huán)素在房水、腦脊液（為血清濃度的11%-56%）、腹腔液、淚液、肺、鼻竇、消化道和膽道、腎、肝及前列腺中能達(dá)到治療濃度。四環(huán)素在腹水、膽汁、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（為血清濃度的 10%-26%）、竇、胸膜腔液和滑膜液中分布良好。米諾環(huán)素在房水、膽汁、十二指腸、輸卵管/卵巢、肝、肺、竇、唾液、痰液、淚液及甲狀腺能達(dá)到治療濃度。替加環(huán)素在膽汁、肺及結(jié)腸中分布良好，但在骨、滑液中分布相對(duì)較低，且難以透過(guò)血腦屏障，炎癥情況下腦脊液/血藥濃度比僅為5.9%-10.6%。

代謝

不同四環(huán)素類(lèi)抗生素的代謝方式有所不同。米諾環(huán)素在肝臟代謝為無(wú)活性代謝產(chǎn)物，僅4%-9% 的米諾環(huán)素經(jīng)腎臟排泄，糞便中濃度也極低。人肝微粒體和肝細(xì)胞的體外研究顯示奧馬環(huán)素不被代謝，以原型或活性產(chǎn)物形式通過(guò)尿液和膽汁/糞便排泄。四環(huán)素在體內(nèi)主要通過(guò)去甲基化、脫羥基化等反應(yīng)進(jìn)行代謝，部分在肝臟中代謝為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，然后通過(guò)膽汁排泄，另一部分則通過(guò)尿液排泄。

排泄

四環(huán)素的主要消除途徑是在腎臟經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)消除。多西環(huán)素主要在腸道消除（最高可達(dá)90%），約20% 通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)消除。多西環(huán)素或替加環(huán)素用于腎功能不全的患者時(shí)不必調(diào)整劑量，是腎功能不全時(shí)的優(yōu)選藥物。其中，血液透析、腹膜透析或血液濾過(guò)清除四環(huán)素類(lèi)的量極少，因而一般不需調(diào)整劑量。

四環(huán)素類(lèi)抗生素藥效動(dòng)力學(xué)有何特點(diǎn)？

抗菌作用機(jī)制

四環(huán)素類(lèi)抗生素主要通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗菌作用。它們能夠與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，阻止氨基酰-tRNA與核糖體結(jié)合，從而抑制肽鏈的延伸和蛋白質(zhì)合成 。

抗菌譜

四環(huán)素類(lèi)為廣譜抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有抑制作用，包括葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌等。此外，對(duì)支原體、衣原體、立克次體、螺旋體等也有一定的抗菌活性。

時(shí)間依賴性與抗菌后效應(yīng)

四環(huán)素類(lèi)藥物屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，且具有較長(zhǎng)的抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）?？股睾笮?yīng)可持續(xù) 3h（如金黃色葡萄球菌暴露于5倍MIC的四環(huán)素類(lèi)）。24 小時(shí)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC??/MIC）是預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）的關(guān)鍵參數(shù)。

線性梯形法與對(duì)數(shù)梯形法在AUC估算中的差異（圖源：Meta Clinical Technology）

四環(huán)素類(lèi)抗生素有何臨床意義？

四環(huán)素類(lèi)抗生素是一類(lèi)較早應(yīng)用于臨床的常用抗生素，因其氫化并四苯母核而得名。它們是兩性物質(zhì)，可與堿或酸結(jié)合成鹽，在堿性水溶液中易降解，在酸性水溶液中則較穩(wěn)定，故臨床一般用其鹽酸鹽。因此，了解四環(huán)素類(lèi)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，也有助于臨床醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況合理選擇藥物、制定個(gè)體化給藥方案。

例如，對(duì)于腎功能不全患者，多西環(huán)素和替加環(huán)素?zé)o需調(diào)整劑量，可作為優(yōu)先選擇；對(duì)于需要在特定組織或體液中達(dá)到治療濃度的感染，可根據(jù)藥物的分布特點(diǎn)進(jìn)行選擇。另外，四環(huán)素類(lèi)抗生素主要用于治療由這些病原體引起的感染，如呼吸道感染、皮膚軟組織感染、泌尿生殖道感染等。此外，它們還被用于治療立克次體、支原體、衣原體、某些螺旋體以及原蟲(chóng)導(dǎo)致的感染。同時(shí)，考慮到藥物的吸收特點(diǎn)，在用藥時(shí)需注意服藥時(shí)間和藥物相互作用等問(wèn)題，以確保藥物的療效和安全性。

需要注意的是，多年來(lái)由于四環(huán)素類(lèi)的廣泛應(yīng)用，臨床常見(jiàn)病原菌包括葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌及腸桿菌屬等革蘭陰性桿菌對(duì)四環(huán)素多數(shù)耐藥，并且，同類(lèi)品種之間存在交叉耐藥。因此，在使用四環(huán)素類(lèi)抗生素時(shí)，臨床醫(yī)生還需要考慮患者的病史和藥物的耐藥情況，以確保治療的有效性。

結(jié)語(yǔ)

四環(huán)素類(lèi)抗生素具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。其在吸收、分布、代謝、排泄方面的差異，以及在抗菌作用機(jī)制、抗菌譜、時(shí)間依賴性和抗菌后效應(yīng)等藥效動(dòng)力學(xué)方面的特性，共同決定了這類(lèi)藥物在臨床治療中的應(yīng)用。臨床醫(yī)生和臨床藥師應(yīng)深入掌握這些特點(diǎn)，并合理運(yùn)用四環(huán)素類(lèi)抗生素，以提高抗感染治療的效果，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，從而推動(dòng)臨床合理用藥水平的提升。在未來(lái)的研究中，還需進(jìn)一步探索其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的細(xì)節(jié)，以為臨床治療提供更加精準(zhǔn)的指導(dǎo)。

參考文獻(xiàn)：

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作者簡(jiǎn)介：凱文，從事藥物臨床評(píng)價(jià)與合理用藥、藥事管理相關(guān)研究。