2025年3月3日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)發(fā)布消息，樂(lè)普生物的EGFR抗體偶聯(lián)藥物（ADC）維貝柯妥塔單抗（MRG003）收到藥品通知件。根據(jù)慣例，藥品通知件的出現(xiàn)通常意味著上市申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)或企業(yè)主動(dòng)撤回。隨后，樂(lè)普生物在公告中明確表示，此次事件并非被拒，而是出于對(duì)藥物研發(fā)的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度和對(duì)監(jiān)管要求的尊重，主動(dòng)撤回了前次的上市申請(qǐng)（NDA），以補(bǔ)充相關(guān)資料并完善申報(bào)文件。

       圖源 NMPA官網(wǎng)

       維貝柯妥塔單抗（MRG003）是樂(lè)普生物自主研發(fā)的靶向EGFR的ADC藥物。EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）是一種跨膜蛋白，在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。然而，EGFR的過(guò)度表達(dá)及其與特異性配體的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致EGFR異常激活，進(jìn)而調(diào)控多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移，并通過(guò)介導(dǎo)VEGF表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管新生。因此，EGFR成為癌癥治療的重要靶點(diǎn)。

       MRG003由EGFR靶向單抗與強(qiáng)效的微管抑制劑MMAE分子通過(guò)vc鏈接子偶聯(lián)而成。它能夠以高親和力特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，通過(guò)內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后釋放強(qiáng)效的有效載荷，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。這一獨(dú)特的藥物機(jī)制使得MRG003在腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。樂(lè)普生物對(duì)MRG003的研發(fā)投入了大量的人力、物力和財(cái)力，從藥物的靶點(diǎn)選擇、分子設(shè)計(jì)、臨床前研究到臨床試驗(yàn)，每一個(gè)環(huán)節(jié)都經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格的科學(xué)驗(yàn)證和監(jiān)管審批。

       特別是在臨床試驗(yàn)階段，樂(lè)普生物在國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評(píng)估MRG003的安全性、有效性和耐受性。在IIa期臨床試驗(yàn)中，MRG003主要針對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）患者，入組了61例既往經(jīng)至少二線(xiàn)系統(tǒng)化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗的患者。截至2023年3月15日，對(duì)57位患者進(jìn)行了療效評(píng)估，結(jié)果顯示，整體客觀緩解率（ORR）為47.4%，疾病控制率（DCR）為79.0%。其中，2.0mg/kg劑量組的ORR為39.3%，DCR為71.4%；而2.3mg/kg劑量組的ORR和DCR分別高達(dá)55.2%和86.2%。這些數(shù)據(jù)表明，MRG003在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中具有顯著的療效。

       除了單藥治療外，樂(lè)普生物還探索了MRG003與PD-1抑制劑普特利單抗聯(lián)用治療實(shí)體瘤的方案。在一項(xiàng)入組33例患者的臨床試驗(yàn)中，普特利單抗聯(lián)合MRG003的ORR達(dá)到了63.0%，DCR為88.9%。特別是在二線(xiàn)臨床部分，針對(duì)經(jīng)PD-1+化療一線(xiàn)治療后進(jìn)展的EGFR陽(yáng)性鼻咽癌患者，ORR高達(dá)77.8%，DCR為100%。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了MRG003與免疫治療藥物聯(lián)合使用的潛力。

       不過(guò)，樂(lè)普生物主動(dòng)撤回MRG003的上市申請(qǐng)，背后原因可能涉及多個(gè)方面。

       首先，NMPA在審批新藥時(shí)，會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和充分性進(jìn)行嚴(yán)格審查。如果數(shù)據(jù)存在缺失、不一致，或無(wú)法充分證明藥物的有效性和安全性，申請(qǐng)就可能被拒絕。MRG003雖然在IIa期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)不錯(cuò)，但可能還需要更多數(shù)據(jù)來(lái)支持其上市申請(qǐng)。例如，臨床試驗(yàn)的樣本量相對(duì)較小，可能無(wú)法全面反映藥物在更廣泛患者群體中的療效和安全性。此外，對(duì)于不同劑量組的療效差異，也需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定最佳劑量和治療方案。

       其次，藥物的安全性和耐受性也是關(guān)鍵。在臨床試驗(yàn)中，MRG003的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）主要包括皮疹、瘙癢、貧血和脫發(fā)等，大多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)，且未出現(xiàn)與治療直接相關(guān)的死亡事件。但嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生率達(dá)到了11.5%，且有3名患者因不良事件退出治療。盡管總體不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)，但為了取得業(yè)內(nèi)外認(rèn)可，取得患者信任，取得上市的十足把握，其安全性仍需進(jìn)一步評(píng)估。

       再者，同類(lèi)藥物的競(jìng)爭(zhēng)壓力可能使得樂(lè)普對(duì)于MRG003有著更加嚴(yán)格的要求，已期后續(xù)能夠在市場(chǎng)中贏得一席之地。EGFR靶點(diǎn)作為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)，吸引了眾多制藥企業(yè)的關(guān)注，國(guó)內(nèi)外已有多款針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的藥物上市或處于臨床試驗(yàn)階段。例如，西妥昔單抗（Cetuximab）和奈妥木單抗（Necitumumab）是已獲批的EGFR單克隆抗體，廣泛用于肺癌等癌癥的治療。此外，貝達(dá)藥業(yè)的MCLA-129和百濟(jì)神州的BG-T187分別是靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體和三特異性抗體，目前處于臨床試驗(yàn)階段。這些藥物不僅在療效和安全性上各有優(yōu)勢(shì)，還通過(guò)聯(lián)合療法或雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)克服了單靶點(diǎn)藥物的耐藥性問(wèn)題。這意味著MRG003需要展現(xiàn)出足夠的競(jìng)爭(zhēng)力，才能在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。

       最后，政策監(jiān)管環(huán)境的變化也可能使樂(lè)普對(duì)MRG003的上市申請(qǐng)做出了調(diào)整。近年來(lái)，中國(guó)藥品監(jiān)管政策發(fā)生了顯著變化，藥品審評(píng)審批制度的改革和國(guó)際化進(jìn)程的加速，使得NMPA對(duì)新藥上市申請(qǐng)的審批標(biāo)準(zhǔn)不斷提高。例如，中國(guó)優(yōu)化了臨床試驗(yàn)要求，允許境外已上市但境內(nèi)未上市的罕見(jiàn)病藥品結(jié)合境內(nèi)外數(shù)據(jù)減免境內(nèi)臨床試驗(yàn)。同時(shí)，藥品注冊(cè)檢驗(yàn)用量大幅減少，注冊(cè)核查啟動(dòng)方式也更加靈活。此外，中國(guó)還鼓勵(lì)高水平醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制罕見(jiàn)病診斷試劑，并探索特定醫(yī)療機(jī)構(gòu)先行進(jìn)口臨床急需的未注冊(cè)藥品。這些改革措施雖然加快了新藥的上市速度，但也提高了對(duì)藥物臨床數(shù)據(jù)完整性和質(zhì)量的要求。

       圖源：樂(lè)普生物公告

       樂(lè)普生物公告稱(chēng)，此次撤回不會(huì)對(duì)MRG003的注冊(cè)進(jìn)程造成重大不利影響。公司已就申報(bào)材料進(jìn)行補(bǔ)充并制備完成eCTD申報(bào)文件，已于3月4日重新提交MRG003的NDA，并將盡最大努力與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作完成后續(xù)審評(píng)程序，以獲得NDA的上市批準(zhǔn)。樂(lè)普生物的這一應(yīng)對(duì)策略體現(xiàn)了其對(duì)藥物研發(fā)的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度和對(duì)監(jiān)管要求的尊重。通過(guò)主動(dòng)撤回并補(bǔ)充資料，公司能夠更好地完善申報(bào)材料，提高其上市申請(qǐng)的成功率。同時(shí)，這也表明樂(lè)普生物在面對(duì)挑戰(zhàn)時(shí)，能夠迅速調(diào)整策略，以確保藥物研發(fā)的科學(xué)性和合規(guī)性。

       參考來(lái)源：

       [1]NMPA官網(wǎng)

       [2]Is ADC a rising star in solid tumor?An umbrella review of antibody-drug conjugates in solid tumors.BMC Cancer.2025.

       [3]EGFR-targeting RNase A-cetuximab antibody-drug conjugate.Scientific Reports.2025.