導(dǎo)語：合成生物學(xué)技術(shù)為藥物生產(chǎn)帶來新機(jī)遇，為醫(yī)藥健康事業(yè)帶來新希望！
合成生物學(xué)作為一門融合生物學(xué)、基因組學(xué)、工程學(xué)和信息學(xué)的學(xué)科，正在引領(lǐng)著“第三次生物科學(xué)變革”。合成生物學(xué)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：手性醫(yī)藥化學(xué)品的綠色制造、植物天然產(chǎn)物的微生物重組合成。其通過定向設(shè)計(jì)和理性改造生物體，為解決全球氣候變暖、實(shí)現(xiàn)碳中和目標(biāo)以及推動(dòng)醫(yī)藥、能源、材料等行業(yè)的產(chǎn)業(yè)升級(jí)提供了新的途徑。接下來，我們將深入探討合成生物學(xué)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注手性醫(yī)藥化學(xué)品的綠色制造和植物天然產(chǎn)物的生物制造。
一、手性醫(yī)藥化學(xué)品的綠色制造：生物催化技術(shù)的崛起
手性醫(yī)藥化學(xué)品是醫(yī)藥化學(xué)品的重要組成部分，在許多藥物分子中扮演著關(guān)鍵角色。然而，傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法存在底物合成困難、催化劑昂貴且易中毒失活、產(chǎn)品ee值低等問題，難以滿足日益增長(zhǎng)的醫(yī)藥需求。此外，傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法存在底物合成困難、催化劑昂貴且易中毒失活。
生物催化技術(shù)為手性醫(yī)藥化學(xué)品的綠色制造提供了新的解決方案。利用微生物或酶作為催化劑，生物催化技術(shù)具有條件溫和、環(huán)境友好、高效、高選擇性的特點(diǎn)，可以有效地解決傳統(tǒng)化學(xué)合成方法的弊端。
1.1生物催化中常用的酶
氧化還原酶：如羰基還原酶、亞胺還原酶、烯還原酶等，可以催化氧化還原反應(yīng)，在手性胺類、手性醇類和手性氨基酸的合成中發(fā)揮重要作用。
轉(zhuǎn)移酶：如轉(zhuǎn)氨酶，可以催化氨基基團(tuán)的轉(zhuǎn)移，在手性胺類化合物的合成中具有重要作用。
裂解酶：如腈水解酶、鹵醇脫鹵酶等，可以催化底物的裂解反應(yīng)，在手性醇類和手性氨基酸的合成中發(fā)揮重要作用。
1.2生物催化在手性醫(yī)藥化學(xué)品合成中的應(yīng)用實(shí)例
西他列汀中間體：利用羰基還原酶和轉(zhuǎn)氨酶的串聯(lián)反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)西他列汀中間體的高效合成，轉(zhuǎn)化率超過95%，ee值超過99.5%。
抗瘧藥cipargamin的中間體：利用轉(zhuǎn)氨酶催化反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)抗瘧藥cipargamin 的中間體的高效合成，合成規(guī)模達(dá)到50 g，收率84.5%。
普瑞巴林：利用羰基還原酶催化反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)普瑞巴林的高效合成，ee值達(dá)到99.8%。
二、植物天然產(chǎn)物的微生物重組合成：突破資源限制
傳統(tǒng)的植物提取方式存在資源限制、提取過程繁瑣、收率低等問題。植物天然產(chǎn)物是藥物及其先導(dǎo)化合物的重要來源，在近40年獲批上市的藥物中，天然產(chǎn)物及其衍生物約占25%。然而，傳統(tǒng)的植物提取方式存在資源限制、提取過程繁瑣、收率低等問題，難以滿足社會(huì)發(fā)展的需求。
合成生物學(xué)技術(shù)為植物天然產(chǎn)物的生產(chǎn)提供了新的途徑。通過將藥用植物基因組裝、編輯到微生物細(xì)胞中，可以構(gòu)建微生物細(xì)胞工廠，實(shí)現(xiàn)植物天然產(chǎn)物的微生物重組合成。這種方法可以突破植物資源限制，具有環(huán)境友好、生產(chǎn)速度快、易于大規(guī)模生產(chǎn)等多種優(yōu)勢(shì)。
2.1 微生物重組合成植物天然產(chǎn)物的實(shí)例
黃花素：通過將黃花蒿中的關(guān)鍵基因?qū)虢湍讣?xì)胞，可以實(shí)現(xiàn)黃花素前體青蒿酸的高效合成，產(chǎn)量達(dá)到45 g/L。
人參皂苷：通過將人參中的關(guān)鍵基因?qū)虢湍讣?xì)胞，可以實(shí)現(xiàn)人參皂苷Rh2和人參皂苷CK的高效合成，產(chǎn)量分別達(dá)到2.25 g/L和5 g/L。
β-胡蘿卜素：通過將類胡蘿卜素合成途徑的關(guān)鍵基因?qū)虢庵辖湍讣?xì)胞，可以實(shí)現(xiàn)β-胡蘿卜素的高效合成，產(chǎn)量達(dá)到39.5 g/L。
白藜蘆醇：通過將白藜蘆醇合成途徑的關(guān)鍵基因?qū)虢庵辖湍讣?xì)胞，可以實(shí)現(xiàn)白藜蘆醇的高效合成，產(chǎn)量達(dá)到22.5 g/L。
2.2 微生物重組合成植物天然產(chǎn)物的優(yōu)勢(shì)
突破資源限制：不受植物生長(zhǎng)周期、生長(zhǎng)環(huán)境和地理分布的限制，可以大規(guī)模生產(chǎn)植物天然產(chǎn)物。
環(huán)境友好：不需要使用化學(xué)試劑和溶劑，減少了對(duì)環(huán)境的污染。
生產(chǎn)速度快：微生物發(fā)酵速度快，可以縮短生產(chǎn)周期。
易于大規(guī)模生產(chǎn)：可以采用發(fā)酵罐進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，滿足市場(chǎng)需求。
三、合成生物學(xué)引領(lǐng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)變革
合成生物學(xué)技術(shù)正在快速發(fā)展，并在醫(yī)藥領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。我國“十四五”規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要中已明確將合成生物學(xué)列為科技前沿領(lǐng)域之一。
3.1 合成生物學(xué)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景
開發(fā)新的藥物：通過合成生物學(xué)技術(shù)，可以構(gòu)建微生物細(xì)胞工廠，生產(chǎn)具有生物活性的天然產(chǎn)物及其衍生物，為開發(fā)新的藥物提供先導(dǎo)化合物。
降低藥物生產(chǎn)成本：合成生物學(xué)技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)植物天然產(chǎn)物的微生物重組合成，突破植物資源限制，降低藥物生產(chǎn)成本。
提高藥物生產(chǎn)效率：合成生物學(xué)技術(shù)可以構(gòu)建高效的微生物細(xì)胞工廠，提高藥物生產(chǎn)效率，滿足日益增長(zhǎng)的醫(yī)藥需求。
開發(fā)個(gè)性化藥物：合成生物學(xué)技術(shù)可以構(gòu)建個(gè)性化的微生物細(xì)胞工廠，生產(chǎn)針對(duì)特定疾病的藥物，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療。
3.2 合成生物學(xué)在醫(yī)藥領(lǐng)域的挑戰(zhàn)
技術(shù)瓶頸：合成生物學(xué)技術(shù)尚處于發(fā)展階段，仍存在一些技術(shù)瓶頸，如基因編輯技術(shù)、細(xì)胞工廠構(gòu)建技術(shù)等。
安全性問題：合成生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建的微生物細(xì)胞工廠可能存在安全風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行嚴(yán)格的安全性評(píng)估。
倫理問題：合成生物學(xué)技術(shù)涉及對(duì)生物體的改造，需要考慮倫理問題。
總結(jié)
總的來說，合成生物學(xué)技術(shù)為植物天然產(chǎn)物的生產(chǎn)提供了新的途徑，突破了傳統(tǒng)植物提取方式的限制，展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。通過構(gòu)建高效的微生物細(xì)胞工廠，可實(shí)現(xiàn)植物天然產(chǎn)物的綠色、高效、規(guī)模化生產(chǎn)，滿足日益增長(zhǎng)的醫(yī)藥需求。然而，微生物重組合成植物天然產(chǎn)物技術(shù)仍處于發(fā)展階段，面臨著諸多挑戰(zhàn)。未來，需開發(fā)更先進(jìn)的基因編輯技術(shù)、細(xì)胞工廠構(gòu)建技術(shù)和產(chǎn)物提取純化方法，以推動(dòng)這項(xiàng)技術(shù)的成熟和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
參考資料：
[1] 尹夢(mèng)琦,趙建志.基于合成生物學(xué)技術(shù)改造酵母高效合成萜類化合物[J].齊魯工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2025,39(1):36-46.
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[3] 朱華偉,李寅.合成生物制造2025[J].生物工程學(xué)報(bào),2025,41(1):1-78.
作者簡(jiǎn)介：雅韻，從事藥物治療機(jī)制、藥物臨床試驗(yàn)與藥物研發(fā)等。
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