衰老是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，伴隨著身體各個系統(tǒng)的功能逐漸衰退。免疫系統(tǒng)在衰老過程中起著關(guān)鍵的作用，隨著年齡的增加，免疫功能會出現(xiàn)一系列的變化，如免疫細胞活性降低、免疫監(jiān)視能力減弱等。因此，從提高免疫功能的角度進行抗衰藥物研發(fā)，也成為了當今抗衰老研究領(lǐng)域的一個熱點方向。      

       一、衰老與免疫功能的關(guān)聯(lián)

       1.1 免疫細胞的衰老

       (一)T細胞

       在老年時，T細胞的多樣性減少。胸腺是T細胞發(fā)育的重要場所，隨著年齡增長，胸腺逐漸萎縮，新產(chǎn)生的T細胞數(shù)量減少。例如，初始T細胞的比例下降，而記憶T細胞的比例相對增加，這可能導(dǎo)致對新抗原的響應(yīng)能力變?nèi)?。此外，老化的T細胞還表現(xiàn)出功能異常，如細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路受損，對刺激的反應(yīng)性降低，在抵抗病原體和清除腫瘤細胞方面的能力大打折扣。

圖片出自攝圖網(wǎng)，AI生成

       (二)B細胞

       B細胞的抗體產(chǎn)生能力在衰老過程中也會下降。其自身反應(yīng)性可能增加，導(dǎo)致自身免疫性疾病的風險上升。同時，B細胞對疫苗等外來抗原的反應(yīng)性降低，使得老年人更容易感染疾病。

       1.2 免疫監(jiān)視功能的衰退

       (一)免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和清除能力隨著年齡而減弱

       腫瘤細胞可以利用免疫系統(tǒng)的這種衰老相關(guān)變化來逃避免疫攻擊。例如，癌細胞可以分泌一些免疫抑制性因子，而在老年個體中，由于免疫細胞功能的低下，這些因子的抑制作用更加明顯。

       (二)慢性炎癥的調(diào)節(jié)能力變差

       衰老往往伴隨著慢性低水平炎癥狀態(tài)，稱為“炎性衰老”。免疫系統(tǒng)不能有效地清除炎癥源，持續(xù)的炎癥會進一步損害組織和器官，加速衰老進程。

       二、基于提高免疫功能的抗衰藥物研發(fā)策略

       2.1 免疫調(diào)節(jié)劑

       (一)白細胞介素類

       • 白細胞介素 - 7（IL - 7）是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子。在動物實驗中，給予老年小鼠IL - 7可以增加T細胞的數(shù)量和多樣性。它能夠刺激胸腺細胞的增殖，促進初始T細胞的產(chǎn)生，從而改善免疫功能。一些臨床試驗正在探索IL - 7在老年人中的安全性和有效性，有望成為一種抗衰藥物。

       • 白細胞介素 - 15（IL - 15）同樣具有免疫激活作用。它可以增強自然殺傷（NK）細胞和CD8+T細胞的活性，在抗病毒和抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。通過提高這些免疫細胞的功能，IL - 15可能有助于延緩衰老相關(guān)的免疫衰退。

       (二)干擾素

       干擾素具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等多種功能。研究發(fā)現(xiàn)，適當使用干擾素可以調(diào)節(jié)免疫細胞的功能狀態(tài)，增強機體的免疫防御能力。例如，在某些慢性感染性疾病中，干擾素的使用可以改善患者的免疫狀況，對于老年患者來說，這可能有助于克服衰老帶來的免疫抑制。

       2.2 天然產(chǎn)物

       (一)中藥成分

       人參皂苷是人參中的主要活性成分。研究表明，人參皂苷可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)，包括增強巨噬細胞的吞噬能力、提高淋巴細胞的活性等。在老年動物模型中，人參皂苷能夠改善免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，具有一定的抗衰效果。

       靈芝多糖也是研究較多的中藥免疫調(diào)節(jié)成分。它可以激活巨噬細胞、T細胞和B細胞等多種免疫細胞，調(diào)節(jié)機體的免疫平衡。長期服用含有靈芝多糖的制劑可能有助于維持老年人的免疫穩(wěn)定。

       (二)營養(yǎng)補充劑

       • 維生素D除了在鈣磷代謝中的作用外，還對免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用。缺乏維生素D與免疫功能低下和多種慢性疾病相關(guān)。補充維生素D可以改善老年人的免疫狀態(tài)，降低感染和自身免疫性疾病的風險。

       • 益生菌是一類對腸道健康有益的微生物。腸道是人體最大的免疫器官，益生菌可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡來影響免疫功能。例如，雙歧桿菌等益生菌可以增強腸道屏障功能，促進免疫細胞的發(fā)育和活性，從而在一定程度上延緩衰老相關(guān)的免疫衰退。

       2.3 基因治療

       (一)隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，如CRISPR-Cas9技術(shù)，為抗衰藥物研發(fā)提供了新的思路。針對免疫細胞中的衰老相關(guān)基因進行編輯可能是一種有效的策略。例如，通過修復(fù)T細胞中的某些衰老相關(guān)突變基因，恢復(fù)T細胞的正常功能。

       (二)可以將具有免疫調(diào)節(jié)功能的基因通過載體導(dǎo)入到體內(nèi)特定的免疫細胞中，增強這些細胞的免疫活性。比如，將編碼免疫刺激因子的基因?qū)氲綐渫粻罴毎?，提高其抗原提呈能力，從而增強整個免疫系統(tǒng)的功能。

       三、現(xiàn)有抗衰藥物研發(fā)的突破方向

       3.1 免疫調(diào)節(jié)劑的探索

       (一)天然植物提取物

       一些天然植物提取物顯示出良好的免疫調(diào)節(jié)潛力。例如，人參皂苷，它在細胞實驗和動物模型中被發(fā)現(xiàn)能夠增強免疫細胞的活性，包括巨噬細胞的吞噬能力、T細胞的增殖和活化等。在臨床觀察中，服用含有人參皂苷補充劑的老年人，在季節(jié)交替時感染的頻率有所降低，且感染后的恢復(fù)時間縮短。

       (二)細胞因子類藥物

       細胞因子類藥物也是研發(fā)的重點。例如，白細胞介素 - 2等細胞因子可以刺激免疫細胞的生長和分化。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，通過激活自身免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤的研究取得了不少成果。同時，適當調(diào)節(jié)細胞因子的水平，也有助于維持機體正常的免疫功能，從而在一定程度上延緩衰老相關(guān)的免疫衰退。

       3.2 干細胞治療的潛力

       干細胞具有自我更新和多向分化的能力。間充質(zhì)干細胞可以遷移到受損組織部位，分化為各種細胞類型參與組織修復(fù)，同時還能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。在臨床試驗中，將間充質(zhì)干細胞應(yīng)用于一些慢性疾病伴有免疫功能紊亂的患者，發(fā)現(xiàn)患者的炎癥指標有所改善，免疫系統(tǒng)的平衡得到了一定程度的恢復(fù)。這對于抗衰來說意義重大，因為衰老往往伴隨著慢性炎癥狀態(tài)的持續(xù)存在。

       3.3 基因編輯技術(shù)的應(yīng)用前景

       盡管目前處于研究的前沿階段，但基因編輯技術(shù)如CRISPR-Cas9為抗衰藥物研發(fā)提供了新的思路。通過修正與免疫衰老相關(guān)的基因缺陷或者調(diào)控特定基因的表達，有望從根本上改善免疫功能。例如，針對一些影響免疫細胞功能的基因突變進行修復(fù)，可能使免疫系統(tǒng)恢復(fù)年輕態(tài)。

       四、面臨的挑戰(zhàn)與展望

       4.1 安全性評估

       在研發(fā)抗衰藥物時，安全性是首要考慮的因素。許多免疫調(diào)節(jié)藥物可能會引起免疫反應(yīng)過度，導(dǎo)致自身免疫性疾病或炎癥風暴等不良反應(yīng)。例如，在使用高劑量的白細胞介素類藥物時，需要嚴格監(jiān)測患者的免疫指標，防止出現(xiàn)不可控的免疫激活。除此之外，基因治療雖然前景廣闊，但也存在潛在的風險，例如基因編輯的脫靶效應(yīng)可能會導(dǎo)致正?；虻钠茐?，引發(fā)未知的健康問題。

       4.2 個體化差異

       不同個體之間的免疫衰老模式存在差異。年齡、性別、生活方式和環(huán)境因素等都會影響免疫功能。因此，在抗衰藥物研發(fā)過程中，需要充分考慮個體差異，開發(fā)個性化的治療方案。例如，對于長期吸煙的老年人，其免疫功能的衰退可能與不吸煙者有所不同，需要針對性地調(diào)整藥物劑量和種類。

       4.3 長期效果觀察

       抗衰藥物的效果需要長期的觀察。由于衰老是一個緩慢的過程，短期內(nèi)的藥物干預(yù)可能無法準確評估其對免疫功能和整體衰老狀態(tài)的影響。例如，一種新的免疫調(diào)節(jié)藥物可能需要數(shù)年的臨床試驗才能確定其在延緩衰老、預(yù)防疾病方面的真正價值。

       總結(jié)

       從提高免疫功能角度進行抗衰藥物研發(fā)，為延緩衰老和提升老年生活質(zhì)量提供了新的希望。通過免疫調(diào)節(jié)劑、天然產(chǎn)物、基因治療等多種策略，可以針對性地改善免疫細胞的活性和功能，增強機體的免疫防御能力。盡管在研發(fā)過程中面臨安全性評估、個體化差異和長期效果觀察等挑戰(zhàn)，但隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，未來的抗衰藥物將更加安全、有效和個性化，并有望找到更多延緩免疫衰老的方法。

       參考資料：

       [1] Borgoni S, Kudryashova KS, Burka K, et al. Targeting immune dysfunction in aging. Ageing Res Rev. 2021 Sep;70:101410. doi: 10.1016/j.arr.2021.101410.

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       [3] 劉書筠,李傳保.衰老細胞衍生的細胞外囊泡在免疫衰老及炎癥反應(yīng)中作用的研究進展[J].實驗與檢驗醫(yī)學(xué),2024,42(6):514-518.