水凝膠是一類擁有極為親水三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的高分子聚合物，通常由親水性高分子物質(zhì)交聯(lián)而成，能夠吸收它本身質(zhì)量幾十倍到幾千倍質(zhì)量的液體進(jìn)行溶脹而不溶解。根據(jù)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)作用力的不同，水凝膠可以分為物理水凝膠、化學(xué)水凝膠和復(fù)合水凝膠。物理水凝膠主要通過分子間靜電力、氫鍵、疏水性等相互作用交聯(lián)而成，而化學(xué)水凝膠則主要通過發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成化學(xué)鍵交聯(lián)而成。構(gòu)成復(fù)合水凝膠的作用力則同時(shí)包含物理作用和化學(xué)作用。

       用于制作水凝膠的材料包括天然高分子材料和和合成材料。近年來，具有生物相容性和降解性的多糖、多肽類等生物大分子成為制備水凝膠的首選材料。天然高分子來源廣泛，降解產(chǎn)物對(duì)人體無毒無害，甚至可以作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被人體吸收，其作為藥物或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的載體具有天然優(yōu)勢(shì)，在細(xì)胞培養(yǎng)、軟骨和骨組織再生等方面具有潛在的應(yīng)用前景。天然高分子主鏈中含有大量基團(tuán)，可直接參與形成動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵/非共價(jià)鍵的反應(yīng)。對(duì)鏈段上的羧基、氨基、羥基以及醛等官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾，可以在增強(qiáng)物理化學(xué)性質(zhì)的同時(shí)提高有效性。許多研究利用明膠、纖維素、殼聚糖、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸、淀粉以及硫酸軟骨素等天然高分子通過改性修飾的方法制備水凝膠。

       合成聚合物具有化學(xué)惰性、強(qiáng)彈性模量、靈活性和易于修飾等特點(diǎn)，也是制備水凝膠的一類重要材料來源。合成聚合物能夠克服天然高分子水凝膠機(jī)械性能較差、自愈合時(shí)間較長(zhǎng)等缺點(diǎn)，如聚乙二醇、聚丙烯酰胺和聚乙烯醇等合成材料具有良好的生物相容性，常用來制成水凝膠并應(yīng)用于組織工程等領(lǐng)域。

       水凝膠的研究應(yīng)用

       1、組織工程

       水凝膠具有優(yōu)異的仿生學(xué)性能，在促進(jìn)骨組織修復(fù)再生以及促進(jìn)傷口愈合等組織工程方面具有重要作用。關(guān)節(jié)軟骨是一種無血管、無神經(jīng)的結(jié)締組織，一旦受損，自發(fā)修復(fù)和再生能力很弱，同時(shí)還有引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎( osteoarthritis，OA) 的潛在風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，細(xì)胞微環(huán)境可影響細(xì)胞遷移、黏附、增殖和分化，通過生物材料支架構(gòu)建軟骨微環(huán)境已成為有效促進(jìn)軟骨修復(fù)和再生的重要手段。

       由于具有較低的免疫反應(yīng)、極高的吸水性、生物相容性和可降解性等物質(zhì)結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)上的仿生學(xué)特性，水凝膠被廣泛用來作為實(shí)現(xiàn)骨再生的仿生材料。研究發(fā)現(xiàn)，通過在甲殼素中引入單寧酸和片層二維材料，取向制備平行排列甲殼素大分子鏈和片層堆疊的甲殼素基各向異性水凝膠。實(shí)驗(yàn)表明，該水凝膠不僅具有良好的生物相容性，而且可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在取向膜上延伸生長(zhǎng)和遷移，促進(jìn)成骨分化和骨缺損修復(fù)。

       水凝膠由于在一定條件下可以保持一定的形狀與體積，同時(shí)又具有良好的保水性和血液相容性，可以成為培育組織細(xì)胞、實(shí)現(xiàn)原位再生的重要基質(zhì)材料。有研究將血小板膜溶液與一定比例已活化的海藻酸鈉( Na-Alg) 溶液混合，隨后加入銀納米顆粒 ( Ag nanoparticle，Ag NPs )，放入-20 ℃冰箱中24 h，制得血小板仿生水凝膠。此方法保證了水凝膠中不存在非天然官能團(tuán)，提高了組織相容性和血液相容性，極大地降低了免疫排斥的可能，又具有一定抗菌性能，可以減少抗生素的濫用和耐藥菌的產(chǎn)生。同時(shí)可根據(jù)不同臨床情況調(diào)整血小板( PLT) 和 Na-Alg 的比例，從而制得機(jī)械強(qiáng)度和韌性可調(diào)的水凝膠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，生物激發(fā)的 PLT 水凝膠具有高度的柔韌性、舒適度、透氧性、保水性、血液相容性，有助于急性組織損傷的止血，防止細(xì)菌增生，促進(jìn)傷口愈合過程中血管生成、膠原沉積和肉芽組織的形成，將極大節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本和社會(huì)成本。

       還有研究將呋喃改性的透明質(zhì)酸( HA-furan) 與星形四臂馬來酰亞胺聚乙二醇交聯(lián)，形成 HA水凝膠作為第一共價(jià)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，然后在體系中引入Ca2+，使結(jié)冷膠( gellan gum，GG)交聯(lián)形成第二個(gè)物理交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。GG和Ca2+之間的離子鍵可以有效提高雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠( double network hydrogel，DN ) 的力學(xué)強(qiáng)度、抗疲勞性能和自恢復(fù)性能。此雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠的力學(xué)性能可通過多糖的分子量和濃度、HA-furan的濃度和取代度以及 Ca2 + 濃度加以調(diào)控。體外研究顯示，此水凝膠可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、支持軟骨細(xì)胞外基質(zhì)特異性硫酸化糖胺聚糖和Ⅱ型膠原沉積，促進(jìn)軟骨組織的形成。

       另有研究證實(shí)了一種促進(jìn)脊髓損傷后軸突再生和運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的雙功能水凝膠，該雙功能水凝膠以咪唑-聚(有機(jī)磷腈) 和細(xì)胞外基質(zhì)成分為交聯(lián)基質(zhì)，通過疏水作用與一種降解生長(zhǎng)抑制因子的人類酶( arylsulfatase B，ARSB ) 形成水凝膠復(fù)合物注射入脊髓中連接囊腔并形成水凝膠仿生細(xì)胞外基質(zhì)，該仿生水凝膠可持續(xù)釋放ARSB，橋接組織缺陷的同時(shí)緩解纖維化微環(huán)境，促進(jìn)血清素能軸突在水凝膠誘導(dǎo)基質(zhì)中的生長(zhǎng)，增強(qiáng)腰椎運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)支配，促進(jìn)脊髓再生。

       2、柔性傳感器

       水凝膠由于其高度可調(diào)控的吸水性和生物相容性， 在柔性傳感器領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。柔性傳感器是指將敏感材料集成在柔性基底上的傳感器，其主要應(yīng)用于人機(jī)交互、生物監(jiān)測(cè)、柔性電子等領(lǐng)域。傳統(tǒng)柔性傳感器基底材料普遍受到易吸濕、耐久性差、靈敏度低、抗干擾能力弱等因素的限制，而水凝膠及其復(fù)合材料所具有的高度可調(diào)控的吸水性和生物相容性使其成為解決這些問題的理想材料。

       近年來，研究人員已經(jīng)開始將水凝膠應(yīng)用于柔性傳感器的設(shè)計(jì)中。有研究將聚乙二醇二丙烯酸酯 ( polyethylene glycol diacrylate，PEGDA ) 和碳納米管( carbon nanotubes，CNT) 引入純凝膠網(wǎng)絡(luò)，在增加交聯(lián)位點(diǎn)的同時(shí)增強(qiáng)力學(xué)性能，隨后引入具有大量?jī)翰璺咏Y(jié)構(gòu)的聚多巴胺( polydopamine，PDA) 預(yù)聚物，所制得復(fù)合材料具有優(yōu)異的濕組織粘附性和持久的抗疲勞特性。此原位表皮水凝膠具有較高的靈敏度、快速響應(yīng)性和長(zhǎng)期耐久性，且具有較低的電極阻抗，可用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)人體運(yùn)動(dòng)和表面肌電圖( surface electromyography，sEMG) 等生物化學(xué)信號(hào)，進(jìn)而監(jiān)測(cè)人體健康。

       同時(shí)，通過改良水凝膠基質(zhì)的材料，可以有效提升目標(biāo)信號(hào)的監(jiān)測(cè)能力。人體是一個(gè)極為復(fù)雜的系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部存在廣泛的生理生化信號(hào)，在進(jìn)行特定指標(biāo)的監(jiān)測(cè)時(shí)不免會(huì)受到其他動(dòng)態(tài)噪聲的干擾，導(dǎo)致目標(biāo)信號(hào)傳輸出現(xiàn)微弱、錯(cuò)誤和延遲等問題。通過改變水凝膠基質(zhì)的材料，可以突破人體動(dòng)態(tài)噪聲所產(chǎn)生信號(hào)偽影的限制，避免帶通濾波器帶來的信號(hào)缺失，有效提高信號(hào)監(jiān)測(cè)的信噪比。受蜘蛛黏彈性表皮墊可精準(zhǔn)區(qū)分振動(dòng)信號(hào)和機(jī)械噪聲的啟發(fā)，有研究開發(fā)出一種黏彈性明膠-殼聚糖水凝膠，在受到外部振動(dòng)刺激時(shí)，該水凝膠內(nèi)部的交聯(lián)鍵進(jìn)行解離重排，從而表現(xiàn)出高阻尼和相變，實(shí)現(xiàn)選擇性頻率阻尼，且無論外部機(jī)械噪聲如何，該水凝膠阻尼器均可及時(shí)追蹤采集到清晰穩(wěn)定的生理信號(hào)。

       3、 藥物遞送

       水凝膠由于其高度可調(diào)控的吸水性、高降解性和優(yōu)異的生物相容性，進(jìn)行藥物的裝載可有效提升藥物靶向能力以及藥物利用度。載藥水凝膠可受人體生理環(huán)境條件如 pH 改變而激發(fā)，從而改變其收縮溶脹性能、降解和滲透性能，因此在藥物遞送領(lǐng)域有較大優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者研發(fā)了一種基于pH 敏感性抗菌水凝膠的藥物遞送系統(tǒng)，該研究將海藻酸鈉(sodium alginate，SA)、檸檬酸( citric acid，CA)、萬古霉素( vancomycin，Van) 三者進(jìn)行簡(jiǎn)單交聯(lián)，SA和CA通過 SA的-OH與C=O 和CA的-COOH 基團(tuán)之間的氫鍵相互作用交聯(lián)，而Van 則通過可逆的亞胺鍵被加載到水凝膠網(wǎng)絡(luò)體系中參與交聯(lián)。如此制備pH 敏感性抗菌水凝膠，研究表明，Van 負(fù)載水凝膠具有酸敏感特性，水凝膠在酸性條件下進(jìn)行分解釋放藥物具有零階動(dòng)力學(xué)，提高了細(xì)胞相容性和生物利用度。

       mRNA疫苗為晚期癌癥免疫治療的新策略，為保護(hù)mRNA 不被降解并遞送至靶細(xì)胞，脂質(zhì)納米顆粒( lipid nanoparticles，LNP) 被廣泛用作病毒載體，然而載有mRNA的LNP穩(wěn)定性極大限制其應(yīng)用。而采用水凝膠包裹 mRLNP 的方法，可通過水凝膠不同生理?xiàng)l件下的狀態(tài)轉(zhuǎn)變來控制 mRLNP的釋放，提高穩(wěn)定性的同時(shí)實(shí)現(xiàn)持久有效的癌癥免疫治療。

       傳統(tǒng)的敷料雖然對(duì)創(chuàng)面有保護(hù)作用，但在透水透氣、阻止細(xì)菌進(jìn)入、生物相容性等方面不能滿足當(dāng)前對(duì)醫(yī)用敷料性能的要求。隨著對(duì)水凝膠敷料研究的逐漸深入，研究者發(fā)現(xiàn)水凝膠敷料具有可調(diào)節(jié)的物理和化學(xué)性能、可功能化、具有與細(xì)胞外基質(zhì)類似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并且通過改變?cè)稀⒏倪M(jìn)制備方法，可以制備出多種功能復(fù)合的新型水凝膠敷料。因此，水凝膠敷料作為一種新型生物醫(yī)用敷料具有廣闊的應(yīng)用前景。

       參考資料：

       [1]王春堯.生物醫(yī)用自愈合水凝膠研究進(jìn)展[J].精細(xì)與專用化學(xué)品,2023,31(06):40-45.

       [2]武麗恩,周欣羽,程偉,等.生物醫(yī)用水凝膠應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展研究[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2025,42(02):121-130.

       [3]常聰,陳圣杰,段書霞,等.生物醫(yī)用水凝膠敷料的研究現(xiàn)狀與應(yīng)用前景[J].紡織導(dǎo)報(bào),2018,(05):47-51.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。