根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng) 4 月 29 日的最新公示，上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司申報的 FCN-159 片，擬被納入突破性治療品種，其對應(yīng)的適應(yīng)癥為兒童朗格漢斯組織細胞增生癥（LCH）。公開信息表明，F(xiàn)CN-159 片是復(fù)星醫(yī)藥研發(fā)的創(chuàng)新型小分子化學(xué)藥物蘆沃美替尼（曾用名：復(fù)邁替尼） 。此前，該產(chǎn)品已有兩項上市申請獲得 CDE 受理，并被納入優(yōu)先審評程序。這兩項適應(yīng)癥分別為：成人樹突狀細胞和組織細胞腫瘤的治療，以及 2 歲及以上兒童 1 型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的治療。

       截圖來源：CDE官網(wǎng)

       一、認識 MEK1/2 抑制劑

       MEK1/2，全名絲裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1/2） ，它處于 RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路的核心位置，負責(zé)將來自上游 RAF 的激活信號，精準無誤地傳遞給下游的 ERK，從而調(diào)控細胞的增殖、分化、生存和代謝等一系列關(guān)鍵過程。

       正常情況下，MEK1/2 能確保細胞的生長、分裂等活動都在正確的軌道上進行 。然而，當(dāng)身體受到各種致癌因素的影響，如長期暴露在紫外線、化學(xué)物質(zhì)或病毒感染下，RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路就可能出現(xiàn)異常激活。此時，MEK1/2 持續(xù)處于激活狀態(tài)，不斷向下游傳遞錯誤的信號，就會導(dǎo)致細胞瘋狂增殖、無法正常凋亡，最終引發(fā)腫瘤的形成和發(fā)展 。在許多惡性腫瘤中，如黑色素瘤、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌等，都能檢測到 MEK1/2 的異常激活。

       復(fù)星醫(yī)藥憑的FCN-159 片是一款高選擇性的 MEK1/2 抑制劑，能夠精準地識別并結(jié)合 MEK1/2 蛋白，通過抑制 MEK 激酶的磷酸化，有效阻斷下游 ERK 蛋白的磷酸化，從而阻滯細胞周期于 G0/G1 期，誘導(dǎo)癌細胞凋亡 。

       此次復(fù)星醫(yī)藥擬被納入突破性治療療法的適應(yīng)癥朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）是組織細胞腫瘤的亞型之一，已經(jīng)被收錄至《中國 第一批罕見病目錄》。組織細胞腫瘤是指起源于單核吞噬細胞系統(tǒng)或向單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞分化的腫瘤。它是一種以MAPK信號通路激活為主要特征的克隆性血液系統(tǒng)腫瘤，目前手術(shù)治療、放化療、骨髓移植等治療手段的療效十分有限，患者預(yù)后仍然較差。

       二、臨床數(shù)據(jù)

       在一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂、非隨機、1 期劑量遞增試驗中，19 名 18 - 70 歲的 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤患者參與其中，他們被分成 4 組，分別接受口服不同劑量（4mg、6mg、8mg、12mg）的 FCN-159 治療，每日一次 。在療效分析的 16 例患者中，所有患者的腫瘤體積都出現(xiàn)了減小，其中 6 例（37.5%）患者獲得了部分緩解（PR） ，最大的腫瘤縮小率更是高達 84.2%。

       在安全性方面，雖然所有 19 例患者都觀察到了藥物治療相關(guān)的不良事件（TEAE），但大多數(shù)為 1 級或 2 級，屬于輕度到中度的不良反應(yīng) 。納入劑量限制性毒性（DLT）分析的患者中，8 例接受 8mg 治療的患者僅有 1 例報告了 DLT，3 例接受 12mg 治療的患者中有 3 例報告了 DLT ，最大耐受劑量確定為 8mg 。這表明 FCN-159 片在治療劑量范圍內(nèi)具有良好的耐受性，不良事件可控，患者能夠較好地接受治療 。

       在 2023 年 6 月美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上展示的 FCN-159 在成人 NF1 的 1/2 期研究結(jié)果匯總分析中，進一步證實了其出色的療效 。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)CN-159 治療成人患者的客觀緩解率（ORR）達到了 45.1% ，這一數(shù)據(jù)再次證明了 FCN-159 片在治療 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤成人患者上的顯著效果 。

       除了在 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤治療上的突出表現(xiàn)，F(xiàn)CN-159 片在其他擬開發(fā)適應(yīng)癥上也展現(xiàn)出了巨大的潛力 。

       在組織細胞腫瘤的治療研究中，F(xiàn)CN-159 片同樣表現(xiàn)出色 。在一項在中國開展的多中心、開放標(biāo)簽、單臂 2 期臨床試驗中，共納入了 30 例患者（其中 1 例患者因未滿足 LCH 診斷標(biāo)準而從基線和療效分析中排除） 。截至數(shù)據(jù)截止日期（2024 年 2 月 2 日），中位隨訪時間為 16.2 個月 。獨立評審委員會（IRC）根據(jù) PET 反應(yīng)標(biāo)準（PRC）評估的總緩解率（ORR）高達 82.8%（24/29，其中 14 例完全代謝緩解 CMR、10 例部分代謝緩解 PMR） ，研究者根據(jù) PRC 評估的 ORR 為 75.9%（22/29，其中 12 例 CMR、10 例 PMR） ，中位至緩解時間均為 2.9 個月 。對于 IRC 和研究者分別根據(jù) RECIST 1.1 基線評估存在靶向病灶的 16 例、13 例患者，其 ORR 分別為 56.3%、46.2% ，中位至緩解時間分別為 3.0 個月、3.4 個月 。在安全性方面，雖然大多數(shù)患者出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件，但多為 1 - 2 級，嚴重不良事件發(fā)生率低，且均與研究藥物無關(guān) 。這一研究結(jié)果表明，F(xiàn)CN-159 片對組織細胞腫瘤患者具有顯著療效，且藥物治療耐受性良好，不良事件可控 。

       對于晚期實體瘤和低級別腦膠質(zhì)瘤等疾病，F(xiàn)CN-159 片目前也正在積極開展臨床試驗 。從前期的研究數(shù)據(jù)和初步結(jié)果來看，F(xiàn)CN-159 片在抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡等方面展現(xiàn)出了積極的作用 ，有望為這些疾病的治療提供新的有效手段 。

       本次蘆沃美替尼用于治療兒童朗格漢斯細胞組織細胞增生癥擬納入突破性治療品種，意味著這款產(chǎn)品有望在不久的將來為這種兒童罕見病帶來新的治療選擇。

       三、目前全球 mek 抑制劑競爭格局

       在全球醫(yī)藥市場中，MEK 抑制劑領(lǐng)域的競爭可謂是硝煙彌漫，目前全球總共有 5 款 MEK 抑制劑獲批上市，在國內(nèi)上市的有 3 款 。這 5 款抑制劑各有千秋，在不同的腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用 。

       諾華的曲美替尼（Trametinib），商品名為 Mekinist，是全球第一款上市的 MEK 抑制劑 。2013 年 5 月，它首次獲 FDA 批準，用于治療具有 BRAF V600E 或 V600K 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 。曲美替尼不僅能單獨使用，還能與 BRAF 抑制劑達拉非尼（Dabrafenib）聯(lián)合使用 。這種聯(lián)合療法在 2014 年 1 月獲得 FDA 批準，用于治療 BRAF V600E 或 V600K 突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。

       輝瑞的比美替尼（Binimetinib），商品名為 Mektovi 。2018 年 6 月，它與恩考芬尼（Encorafenib）聯(lián)合獲批，用于治療 BRAF V600E 或 V600K 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 。

       阿斯利康的司美替尼（Selumetinib），商品名為 Koselugo 。2020 年 4 月，它獲批用于治療 2 歲及以上兒童的 Ⅰ 型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤 ，這是首個獲批用于治療 NF1 的藥物，填補了該領(lǐng)域的治療空白 。司美替尼能夠特異性地抑制 MEK1/2，阻斷腫瘤細胞的生長信號傳導(dǎo)，從而達到治療腫瘤的目的 。在針對 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的臨床試驗中，司美替尼表現(xiàn)出了良好的治療效果，顯著改善了患者的病情 。

       羅氏的考比替尼（Cobimetinib），商品名為 Cotellic 。2015 年 11 月，它與維莫非尼（Vemurafenib）聯(lián)合獲批，用于治療 BRAF V600E 或 V600K 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 。考比替尼通過抑制 MEK1/2 的活性，協(xié)同維莫非尼增強對 BRAF 突變黑色素瘤細胞的抑制作用 。

       上?？浦菟幬镅邪l(fā)有限公司的妥拉美替尼（Tolametnib），商品名為科露平 。2024 年 3 月，它獲批用于含抗 PD - 1/PD - L1 治療失敗的 NRAS 突變晚期黑色素瘤患者 ，是全球首個獲批用于 NRAS 突變黑色素瘤的靶向藥物 。妥拉美替尼在結(jié)構(gòu)上與其他 4 款 MEK 抑制劑不同，有效解決了已有藥物的安全性問題，提高了靶點抑制作用，活性更高，藥代動力學(xué)性質(zhì)更佳 。在針對 NRAS 突變晚期黑色素瘤患者的臨床試驗中，妥拉美替尼展現(xiàn)出了良好的療效和安全性。

       面對如此激烈的競爭格局，復(fù)星醫(yī)藥的 MEK1/2 抑制劑依然展現(xiàn)出了獨特的競爭優(yōu)勢和廣闊的前景 。如上文所述復(fù)星醫(yī)藥的 FCN-159 片在多項臨床試驗中和安全性上表現(xiàn)出色 。在適應(yīng)癥拓展方面，復(fù)星醫(yī)藥展現(xiàn)出了前瞻性的布局 。目前，除了在 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤和組織細胞腫瘤等領(lǐng)域取得顯著進展外，F(xiàn)CN-159 片還在積極開展針對晚期實體瘤和低級別腦膠質(zhì)瘤等多種疾病的臨床試驗 。這一廣泛的適應(yīng)癥拓展策略，使得 FCN-159 片能夠覆蓋更多的患者群體，滿足不同患者的治療需求 。一旦在這些新的適應(yīng)癥上取得突破，復(fù)星醫(yī)藥的 MEK1/2 抑制劑將在市場中占據(jù)更有利的地位 。

       四、復(fù)星醫(yī)藥創(chuàng)新之路

       復(fù)星醫(yī)藥自 1994 年成立以來，始終將創(chuàng)新視為企業(yè)發(fā)展的核心驅(qū)動力，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域走出了一條堅定而輝煌的發(fā)展之路 。復(fù)星醫(yī)藥在創(chuàng)新藥和高值器械領(lǐng)域進行了廣泛而深入的布局，成果斐然 。在創(chuàng)新藥方面，其產(chǎn)品聚焦實體瘤、血液瘤、免疫炎癥等核心治療領(lǐng)域 。

       2019 年，中國首個生物類似藥漢利康（利妥昔單抗注射液）獲批上市，打破了國外藥企在該領(lǐng)域的長期壟斷，為國內(nèi)淋巴瘤患者帶來了質(zhì)優(yōu)價廉的治療選擇 ，開啟了復(fù)星醫(yī)藥創(chuàng)新藥發(fā)展的新篇章 。

       此后，復(fù)星醫(yī)藥不斷取得突破，中國首個自主研發(fā)的中歐美獲批生物類似藥漢曲優(yōu)（曲妥珠單抗注射液，美國商品名：HERCESSI，歐洲商品名：Zercepac）成功上市，為全球乳腺癌和胃癌患者提供了新的治療方案 ；

       中國首個獲批上市的 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品奕凱達（阿基侖賽注射液），為癌癥治療帶來了革命性的突破，讓更多癌癥患者看到了治愈的希望 ；

       全球首個獲批一線治療小細胞肺癌的抗 PD-1 單抗?jié)h斯?fàn)睿ㄋ刽斃麊慰棺⑸湟海?/strong>，更是在肺癌治療領(lǐng)域取得了重大進展，惠及全球超 7.5 萬名患者 。