近年來，白血病在全球的疾病譜中愈發(fā)凸顯，無論是患者總人數還是年新增病例，都呈現出令人擔憂的上升態(tài)勢。在白血病的眾多類型里，急性淋巴細胞白血病（ALL）尤其值得關注 —— 它是兒童群體中高發(fā)的惡性腫瘤，更是奪走無數兒童與青少年生命的 “健康殺手”，其中，B-ALL 又占據了 ALL 病例總數的約80% 。

       2024年美國血液學會（ASH）年會于 12月7日- 10日在美國圣地亞哥舉行，精準生物靶向 CD19 的 CAR-T 細胞治療藥物 pCAR - 19B（普基侖賽注射液）的 2 期臨床研究數據入選口頭報告，目前該摘要詳情已經于 ASH 官網公布。該產品的新藥上市申請已經獲中國NMPA受理，并被納入優(yōu)先審評，用于治療3～21歲兒童和青少年CD19陽性的R/R B-ALL患者。

       精準生物此前新聞稿介紹，該產品有望成為中國國內首 款針對兒童白血病的CAR-T產品。

圖片來源：ASH官網

       一 、 精準生物 CAR-T 成果震撼公布

       截至 2024 年 11 月，普基侖賽已完成覆蓋兒童、青少年及成人患者的多中心臨床試驗，關鍵數據表現突出：

       緩解率與深度緩解：在針對 3-21 歲 CD19 陽性復發(fā) / 難治性 B 細胞急性淋巴細胞白血?。≧/R B-ALL）的 II 期試驗中，64 例可評估患者的最佳客觀緩解率（ORR）達 90.63%，其中 78.13%（50 例）實現完全緩解（CR），12.5% 的患者達到 CRi，即血液不完全恢復的完全緩解狀態(tài) 。這表明大部分患者在接受普基侖賽注射液治療后，體內的癌細胞得到了有效清除，骨髓中的白血病細胞比例大幅下降，身體各項指標逐漸恢復正常。

       且 98.27% 的緩解患者達到微小殘留病變（MRD）陰性，顯著降低復發(fā)風險。

       長期生存獲益：中位反應持續(xù)時間（DOR）為 10.61 個月，中位隨訪 211 天，患者中位總生存期（OS）達 23.92 個月，部分患者緩解持續(xù)時間超過 2 年，遠超傳統化療的 5-10 個月生存期。

       安全性優(yōu)勢：細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率約 60%-90%，但 3-4 級嚴重毒性發(fā)生率低于 20%，通過托珠單抗等預處理方案可有效控制；神經毒性發(fā)生率約 10%-30%，多為 1-2 級輕度反應，無治療相關死亡事件。

       二、靶向機制與核心技術突破

       普基侖賽注射液（pCAR-19B）是重慶精準生物技術有限公司歷經 7 年研發(fā)的國家一類生物新藥，作為國內首 款專門針對兒童白血病的 CAR-T 細胞治療產品，其核心技術突破集中體現在CAR 結構優(yōu)化與基因轉導載體系統升級兩大維度。從而具有潛在更好的有效性和安全性。

       作為靶向 CD19 陽性 B 細胞惡性血液疾病的創(chuàng)新療法，普基侖賽通過基因工程技術將患者自體 T 細胞改造為 “精準導 彈”——CAR-T 細胞。其作用機制可分解為三大環(huán)節(jié)：

       抗原識別：CAR 結構中的單鏈抗體（scFv）精準結合 CD19 抗原，該抗原在 B 細胞白血病、淋巴瘤等惡性腫瘤細胞表面高度表達；

       信號激活：跨膜結構域將抗原結合信號傳遞至胞內，通過 CD28/4-1BB 共刺激分子增強 T 細胞活化效率；

       持續(xù)殺傷：改造后的 T 細胞在體內持續(xù)增殖，通過釋放穿孔素、顆粒酶等直接裂解腫瘤細胞，并分泌 IFN-γ 等細胞因子激活全身免疫反應。

       針對中國人群的臨床需求，精準生物對 CAR 結構進行了本土化優(yōu)化：

       采用人源化單鏈抗體序列，顯著降低免疫原性，延長 CAR-T 細胞在體內的存續(xù)時間；

       優(yōu)化共刺激分子組合，通過 CD28 與 4-1BB 的協同作用，增強 T 細胞的增殖能力和持久性，降低耗竭風險。

       普基侖賽采用的新一代基因轉導載體系統，通過雙重創(chuàng)新實現安全性躍升：

       載體類型升級：

       摒棄傳統 γ- 逆轉錄病毒載體，轉而采用慢病毒載體（LV），其整合位點更隨機，顯著降低插入突變導致原癌基因激活的風險；

       開發(fā)非病毒載體技術儲備，如睡美人轉座子系統，進一步規(guī)避病毒載體潛在風險。

       生產工藝革新：

       建立閉環(huán)式 GMP 生產體系，通過磁珠分選技術獲得高純度 T 細胞，結合無血清培養(yǎng)基擴增，確保產品批次間一致性；

       引入實時質控系統，對載體滴度、CAR 表達率、細胞活率等關鍵參數進行全程監(jiān)控，將雜質污染風險控制在百萬分之一以下。

       三 、兒童白血病 car-t 未來競爭格局

       隨著 CAR-T 療法在白血病治療領域展現出巨大潛力，眾多企業(yè)紛紛布局，兒童白血病 CAR-T 市場的競爭格局逐漸形成。

       國際企業(yè)

       諾華（Novartis）

       產品：Kymriah（tisagenlecleucel）

       適應癥：兒童和年輕成人（2-25 歲）復發(fā) / 難治性 B 細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）。

       進展：2017 年全球首 個獲批上市的 CAR-T 療法，采用慢病毒載體技術，針對 CD19 靶點。2020 年進入中國開展臨床試驗，目前已在全球廣泛應用。

       國內企業(yè)

       重慶精準生物

       產品：普基侖賽注射液（pCAR-19B）

       適應癥：3-21 歲 CD19 陽性復發(fā) / 難治性 B-ALL。

       進展：國內首 款針對兒童白血病的 CAR-T 產品，2024 年 7 月上市申請獲 NMPA 受理，預計 2025 年獲批。采用人源化 CAR 結構和慢病毒載體，I 期臨床總緩解率達 100%。

       技術優(yōu)勢：優(yōu)化 CAR 結構降低免疫原性，建立閉環(huán)式 GMP 生產體系，成本較進口產品降低約 40%。

       北恒生物

       產品：CTD402（靶向 CD7 的通用型 CAR-T）

       適應癥：兒童及成人復發(fā) / 難治性 T 細胞急性淋巴細胞白血病 / 淋巴瘤（T-ALL/LBL）。

       進展：2025 年 3 月獲 FDA IND 批準，采用健康供體來源的 “即用型” UCAR-T 技術，可單批次生產多人份使用。

       西安永泰生物

       產品：CAR-T-19 注射液

       適應癥：≤25 歲復發(fā) / 難治性 B-ALL。

       進展：II 期臨床試驗預計 2025 年底完成患者招募，2026 年上半年公布結果。采用非病毒載體技術，降低插入突變風險。

圖片來源：作者整理

       四 、未來展望：CAR-T 的廣闊前景

       CAR-T 技術的發(fā)展猶如一場醫(yī)學革命，為白血病治療乃至整個癌癥治療領域帶來了前所未有的變革和廣闊的發(fā)展前景。從白血病治療領域來看，普基侖賽注射液等 CAR-T 產品的成功，為進一步拓展治療范圍提供了可能。未來，隨著對白血病發(fā)病機制研究的不斷深入，科學家們有望開發(fā)出更加精準、個性化的 CAR-T 療法，針對不同亞型、不同基因突變的白血病患者，實現更有針對性的治療，提高治愈率和患者的長期生存率 。

       CAR-T 技術在其他癌癥治療領域也展現出巨大的潛力。在淋巴瘤治療中，已有多款 CAR-T 產品獲批上市并取得了良好的治療效果，為復發(fā)或難治性淋巴瘤患者帶來了新的希望。在實體瘤治療方面，雖然目前仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如腫瘤微環(huán)境的免疫抑制、CAR-T 細胞的浸潤和存活等問題，但科學家們正在積極探索解決方案，通過優(yōu)化 CAR 結構、聯合其他治療方法（如免疫檢查點抑制劑、放療、化療等），提高 CAR-T 細胞對實體瘤的治療效果 。相信在不久的將來，CAR-T 技術有望在肺癌、乳腺癌、肝癌等實體瘤治療中取得突破，為更多癌癥患者帶來治愈的希望。

       除了在治療效果上不斷提升，未來 CAR-T 技術還將在降低成本、提高治療可及性方面取得進展。隨著技術的成熟和規(guī)?；a的實現，CAR-T 產品的價格有望逐漸降低，使更多患者能夠負擔得起這種先進的治療方法。同時，醫(yī)療機構和藥企也將加強合作，優(yōu)化治療流程，提高治療效率，讓患者能夠更便捷地接受 CAR-T 治療。

       精準生物 CAR-T 產品在白血病治療上取得的卓越成果，是醫(yī)學領域的一座里程碑，為無數白血病患者點亮了希望之光。也請廣大讀者持續(xù)關注白血病治療領域的進展，關注醫(yī)學創(chuàng)新成果，您的每一次關注和分享，都可能為白血病患者及其家庭帶來新的希望和力量。相信在全社會的共同關注和努力下，白血病將不再是難以攻克的難題，每一位患者都能迎來生命的春天 。

       參考資料：

       [1]?4205 A Phase 2 Clinical Trial of Anti-CD19 CAR-T (pCAR-19B) in Chinese Pediatric and Young Adult with Relapsed/Refractory (R/R) CD19+ B-ALL: The First Pivotal Study in an Asian Population.? from?https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper206408.html

       [2] 國產首 款！精準生物兒童白血病治療CAR-T產品上市申請獲國家藥監(jiān)局受理. Retrieved Jul 22, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/4nvMu4OQBcUpNySNS3EQpg