近日，阿斯利康宣布，已正式完成對(duì)細(xì)胞療法公司EsoBiotec的收購(gòu)，雙方于今年3月達(dá)成最終協(xié)議，阿斯利康將以高達(dá)10 億美元的總對(duì)價(jià)收購(gòu) EsoBiotec，其中包括4.25億美元前期付款和5.75億美元里程碑付款。交易完成后，EsoBiotec將成為阿斯利康的全資子公司。
EsoBiotec成立于2020年，是一家比利時(shí)生物技術(shù)公司，同時(shí)也是一家體內(nèi)細(xì)胞療法（體內(nèi)CAR-T）新銳企業(yè)。盡管員工不到20人，但曾累計(jì)融資2200萬歐元（約1.73億元）。阿斯利康收購(gòu)該公司，意味著在腫瘤免疫治療領(lǐng)域再布下一棋，同時(shí)也預(yù)示著體內(nèi)CAR-T療法將迎來爆發(fā)期。
CAR-T療法新勢(shì)力——體內(nèi)CAR-T
CAR-T療法作為免疫治療的革命性療法，已在血液瘤領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展。但由于傳統(tǒng)CAR-T療法需要提取出患者T細(xì)胞，在體外對(duì)其進(jìn)行基因改造和擴(kuò)增，并再次輸入患者體內(nèi)，整個(gè)過程繁雜且成本高昂，大大限制了臨床應(yīng)用。因此業(yè)界從未停止尋找新的細(xì)胞療法技術(shù)，如通用型CAR-T、雙靶點(diǎn)CAR-T，以及體內(nèi)CAR-T等。
體內(nèi)CAR-T（in vivo CAR-T）簡(jiǎn)單來說，就是通過將CAR（嵌合抗原受體）分子直接遞送到患者體內(nèi)的T細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌鼓[瘤活性的CAR-T細(xì)胞。該技術(shù)直接跳過體外培養(yǎng)過程，在患者體內(nèi)完成對(duì)CAR-T細(xì)胞的基因改造以及激活等，大幅簡(jiǎn)化了CAR-T的制備流程并降低成本，治療周期也從數(shù)周縮短至數(shù)天，因此被稱為CAR-T療法新勢(shì)力。
阿斯利康此次收購(gòu)的EsoBiotec便是一家體內(nèi)CAR-T療法先驅(qū)公司，其核心技術(shù)是獨(dú)有的工程納米抗體慢病毒（ENaBL）平臺(tái)。該平臺(tái)利用高度靶向的慢病毒作為載體，能將遺傳指令準(zhǔn)確傳遞至特定免疫細(xì)胞（如 T 細(xì)胞），無需繁瑣的體外細(xì)胞采集與處理過程，在體內(nèi)高效地將 T 淋巴細(xì)胞重編程為具有特定功能的細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥等疾病的治療。同時(shí)患者無需進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除，10分鐘內(nèi)即可完成給藥，大大減輕了患者負(fù)擔(dān)。
基于該平臺(tái)研發(fā)的ESO-T01，是一款針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的靶向BCMA的體內(nèi)CAR-T療法，ENaBL平臺(tái)可將T細(xì)胞編程為 BCMA CAR-T細(xì)胞，使其精準(zhǔn)識(shí)別并緊密結(jié)合表達(dá)BCMA的腫瘤細(xì)胞，激活免疫反應(yīng)以殺傷腫瘤。
2025年1月，以ESO-T01為基礎(chǔ)的多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)已有第一位患者接受治療。研究人員表示，ESO-T01的初步臨床觀察表明，ESO-T01安全性良好且療效令人鼓舞，藥代動(dòng)力學(xué)特征與自體細(xì)胞外CAR-T療法相當(dāng)。
伴隨阿斯利康的入局，體內(nèi)CAR-T的熱度被點(diǎn)燃。事實(shí)上，國(guó)內(nèi)外已有多家藥企布局此賽道。
眾多藥企搶灘，體內(nèi)CAR-T還有哪些挑戰(zhàn)
在阿斯利康之前，已有多家藥企開展體內(nèi)CAR-T相關(guān)研究。2024年1月，艾伯維和Umoja Biopharma達(dá)成合作協(xié)議，兩家公司將利用Umoja專有的VivoVec平臺(tái)，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域開發(fā)多個(gè)原位生成的CAR-T細(xì)胞治療候選藥物。該交易總額可能超過14億美元。
VivoVec平臺(tái)可將第三代慢病毒載體基因遞送技術(shù)與一種新型的T細(xì)胞靶向和活化表面復(fù)合物相結(jié)合，在患者體內(nèi)就能制造CAR-T細(xì)胞。
2024年2月， 安斯泰來子公司Xyphos Biosciences宣布，與Kelonia公司達(dá)成合作協(xié)議，兩家公司將Kelonia公司的iGPS 與 Xyphos 的ACCEL技術(shù)相結(jié)合，共同開發(fā)體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法，交易總金額接近8億美元。
2024年7月，海外Biotech—Interius BioTherapeutics宣布，旗下體內(nèi)CAR-T療法INT2104已獲得澳大利亞治療用品管理局批準(zhǔn)開展I期臨床試驗(yàn)，用以治療B細(xì)胞惡性腫瘤。
INT2104靶向CD7陽性的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，并傳遞CAR轉(zhuǎn)基因，以在體內(nèi)生成效應(yīng)CAR-T和CAR-NK細(xì)胞。這些CAR細(xì)胞靶向CD20陽性B細(xì)胞，用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤。
國(guó)內(nèi)濟(jì)因生物、虹信生物、星銳醫(yī)藥等也在體內(nèi)CAR-T賽道有布局。
與傳統(tǒng)CAR-T相比，體內(nèi)CAR-T不需要收集患者自身或供體細(xì)胞，避免了相關(guān)的細(xì)胞生產(chǎn)時(shí)間滯后、離體細(xì)胞在輸送回患者之前需經(jīng)外部修飾的生產(chǎn)挑戰(zhàn)，具有治療可及性提高、生產(chǎn)周期縮短、成本降低等優(yōu)勢(shì)，并避免了某些因體外培養(yǎng)帶來的細(xì)胞衰竭或污染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于患者來說，使用體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品之前，無需清淋，進(jìn)而保留完整的免疫系統(tǒng)，且體內(nèi) CAR-T 耗竭更少，有可能獲得更為顯著的抗癌效果。而且在成本方面，體內(nèi)CAR-T技術(shù)有望將成本降至傳統(tǒng)CAR-T的十分之一。
盡管優(yōu)勢(shì)明顯，且體內(nèi)CAR-T已成為CAR-T研發(fā)的主流方向，但它依然是一門十分前沿的技術(shù)，技術(shù)上，靶向遞送系統(tǒng)的精準(zhǔn)性有待進(jìn)一步提升，以避免基因插入非目標(biāo)細(xì)胞，引發(fā)不可預(yù)測(cè)的毒副作用。臨床研究上，體內(nèi) CAR-T 作為一種新的技術(shù)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)更復(fù)雜，監(jiān)管政策尚需進(jìn)一步完善?？傊?，載體相關(guān)毒性、基因插入突變風(fēng)險(xiǎn)、體內(nèi)不可控的細(xì)胞擴(kuò)增等安全性問題，仍需要重視。總的來說，該技術(shù)后續(xù)仍有極大的不確定性，但其商業(yè)化前景值得期待，并且該賽道很快將迎來產(chǎn)品爆發(fā)期。
參考來源：
1.各企業(yè)官網(wǎng)
2.https://news.abbvie.com/2024-01-04-AbbVie-and-Umoja-Biopharma-Announce-Strategic-Collaboration-to-Develop-Novel-In-Situ-CAR-T-Cell-Therapies
3.https://interiusbio.com/2024/07/interius-biotherapeutics-receives-hrec-approval-and-ctn-clearance-from-the-tga-to-commence-a-phase-1-clinical-trial-for-its-first-in-class-in-vivo-car-therapeutic-for-b-cell-malignancies-will-initiate/
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