近日，強(qiáng)生旗下重磅產(chǎn)品達(dá)雷妥尤單抗，獲得FDA腫瘤藥物顧問委員會(huì)（ODAC）6:2的投票支持，用于高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（HR-SMM）的適應(yīng)癥。

       雖然尚未獲得FDA正式批準(zhǔn)，但ODAC的支持態(tài)度使得達(dá)雷妥尤單抗再下一城只差臨門一腳。此次新適應(yīng)癥獲批對強(qiáng)生來說意味著什么？強(qiáng)生在自免領(lǐng)域又有哪些新進(jìn)展？

       重磅單品即將打通全周期覆蓋？

       強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗（Darzalex）是全球首 款獲批的 CD38 單抗，于2015 年 11 月首次獲 FDA 批準(zhǔn)上市，與來那度胺和地塞米松，或者硼替佐米和地塞米松聯(lián)用，適用于曾接受至少一種治療的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。

       MM是一種惡性漿細(xì)胞克隆增殖性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。隨著對MM發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入、診斷標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后評估手段的更新、新藥的不斷問世等，MM患者的生存情況得到顯著提高。但復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/RMM)治療仍是行業(yè)面臨的重大挑戰(zhàn)之一。

       達(dá)雷妥尤單抗是一種人源化IgGκ型單克隆抗體，主要用于治療R/R MM。其通過與漿細(xì)胞表面的CD38分子特異性結(jié)合，阻斷其與補(bǔ)體蛋白C4b的相互作用，從而抑制補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，達(dá)到控制腫瘤生長的目的。2019 年 7 月，達(dá)雷妥尤單抗首次在國內(nèi)附條件批準(zhǔn)上市，單藥用于治療R/R MM成年患者。

       自批準(zhǔn)上市以來，達(dá)雷妥尤單抗一直是強(qiáng)生腫瘤業(yè)務(wù)中的核心產(chǎn)品，醉著適應(yīng)癥的不斷拓展，達(dá)雷妥尤單抗業(yè)績連年攀升。2023年，達(dá)到97.44億美元；2024年，達(dá)雷妥尤單抗全球銷售額首次突破百億美元，達(dá)?116.70 億美元，同比增長 19.77%。

       本次達(dá)雷妥尤單抗希望“晉級”的適應(yīng)癥是高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（HR-SMM）。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（SMM）是MM的癌前階段，雖然癥狀對生活質(zhì)量影響有限，但大約超過50%的患者3年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為活動(dòng)性MM，且在這期間，沒有有效藥物來阻止病情進(jìn)展。

       目前，科學(xué)界爭議的焦點(diǎn)在于，SMM階段是否有必要進(jìn)行治療。反對者觀點(diǎn)認(rèn)為，由于SMM腫瘤負(fù)荷較低，部分患者可能終生不需要治療，如果提早干預(yù)，存在過度治療的可能。但是強(qiáng)生等支持者認(rèn)為，SMM患者雖沒有貧血或骨損傷等明顯癥狀，但體內(nèi)卻存在高水平異常漿細(xì)胞或抗體，就像一顆“隱藏炸彈”，不知道啥時(shí)候會(huì) “爆炸”，尤其是生物標(biāo)志物水平高的患者。強(qiáng)生公司為了讓 達(dá)雷妥尤單抗拿下新適應(yīng)癥，開展了AQUILA臨床試驗(yàn)，結(jié)果喜憂參半。試驗(yàn)成功達(dá)到了主要終點(diǎn)，與接受主動(dòng)監(jiān)測的患者相比，每 28 天注射一次（持續(xù)長達(dá)三年）的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了51%。但在次要目標(biāo)上，達(dá)雷妥尤單抗在患者確診活動(dòng)性MM后，一線治療的無進(jìn)展生存期和總生存期均未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

       不過FDA腫瘤藥物顧問委員會(huì)（ODAC）還是以6:2的投票支持達(dá)雷妥尤單抗，用于HR-SMM適應(yīng)癥。如果最終獲批，達(dá)雷妥尤單抗將是首個(gè)針對癌前狀態(tài)的MM療法。而強(qiáng)生也將實(shí)現(xiàn)MM治療的全周期覆蓋模式，進(jìn)一步鞏固在MM的霸主地位。

       值得注意的是，達(dá)雷妥尤單抗不僅局限于MM適應(yīng)癥，已開始涉及免疫性血小板減少癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病。而這些只是強(qiáng)生在自免領(lǐng)域布局的冰山一角。在千億自免賽道，強(qiáng)生近年來又做了哪些努力？

       強(qiáng)生爭奪“自免一哥”

       自免作為全球僅次于腫瘤的第二大用藥市場，自然吸引了大小藥企布局。今年4月，強(qiáng)生的Nipocalimab（尼卡利單抗）剛剛獲FDA批準(zhǔn)上市，用于全身型重癥肌無力（gMG）治療。

       Nipocalimab是強(qiáng)生在2020年斥巨資65億美元拿下的一款FcRn單抗。除Nipocalimab外，目前全球范圍內(nèi)只有兩款 FcRn 抗體獲批治療gMG，分別為 Argenx/再鼎的艾加莫德、優(yōu)時(shí)比的羅澤利昔珠單抗。而全球重癥肌無力患者就有大約70萬例，市場空間巨大。

       除了gMG外，F(xiàn)cRn 靶向藥物在瘡腎炎、膜性腎病、干燥綜合征等自免疾病領(lǐng)域均有治療潛力。顯然，Nipocalimab或?qū)⒊蔀閺?qiáng)生自免業(yè)務(wù)的一個(gè)新的增長引擎。

       近年來，隨著強(qiáng)生重磅自免藥物英夫利西單抗（Remicade）、烏司奴單抗（Stelara）等專利過期，其自免業(yè)務(wù)領(lǐng)域亟需迎來接棒者。

       目前來看，除了剛獲批的Nipocalimab，其IL-23 抑制劑古塞奇尤單抗（Tremfya）也是個(gè)有力競爭者。該產(chǎn)品由強(qiáng)生開發(fā)，2017年獲FDA批準(zhǔn)上市，是首個(gè)全人源、具有雙重作用機(jī)制的IL-23抑制劑，不僅可以直接結(jié)合IL-23，還能夠定位到主要產(chǎn)生IL-23的CD64+炎癥細(xì)胞，從而有效阻斷炎癥信號通路。IL-23是免疫介導(dǎo)疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素之一。

       古塞奇尤單抗的適應(yīng)癥已涵蓋斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等。5月9日，古塞奇尤單抗在國內(nèi)獲批用于治療對傳統(tǒng)治療或生物制劑應(yīng)答不充分、失應(yīng)答或不耐受的中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）成人患者。這是中國首個(gè)用于治療UC的IL-23抑制劑。2024年，古塞奇尤單抗銷售額為36.7 億美元，同比增長16.6%?。

       此外，強(qiáng)生通過BD合作引入多款自免產(chǎn)品。2024年5月，強(qiáng)生以8.5億美元，收購專注于開發(fā)免疫介導(dǎo)疾病雙特異性抗體的技術(shù)公司Proteologix，獲得后者用于治療特應(yīng)性皮炎（AD）、哮喘等適應(yīng)癥在研產(chǎn)品。

       接著，強(qiáng)生再次以12.5億美元收購Numab的全資子公司Yellow Jersey Therapeutics，獲得后者的核心管線IL-4R/IL-31雙抗，用于治療AD。

       2024年12月，強(qiáng)生以12.5億美元引進(jìn)日本藥企Kaken Pharmaceutical一款臨床前階段的STAT6抑制劑KP-723除日本外的全球權(quán)益。KP-723的擬開發(fā)適應(yīng)癥為AD。STAT6是IL4/IL-13信號通路唯一的特異性轉(zhuǎn)錄因子，也是過敏性疾病中Th2炎癥的核心驅(qū)動(dòng)因素，在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞增殖等多個(gè)生理過程中扮演關(guān)鍵角色。通過此次合作，強(qiáng)生進(jìn)一步強(qiáng)化其在特應(yīng)性皮炎和哮喘領(lǐng)域的布局。

       由于自免類疾病患者通常生存期較長，而且用藥人群基數(shù)大，因此長期以來自免領(lǐng)域市場潛力巨大，也是吸引藥企布局的重要原因。強(qiáng)生通過自研加外部合作，已經(jīng)在自免領(lǐng)域建立了差異化布局。為其爭奪“自免一哥”寶座，增添了籌碼。

       參考來源：

       1.https://www.biopharmadive.com/news/fda-panel-backs-darzalex-for-early-stage-multiple-myeloma/748695/.

       2.Global prevalence of myasthenia gravis and the effectiveness of common drugs in its treatment: a systematic review and meta-analysis.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34930325/.

       3.Johnson & Johnson seeks first approval of nipocalimab to treat broadest population living with antibody positive generalized myasthenia gravis. https://file1.dxycdn.com/p/s183/2024/0830/176/6108760783586439281.pdf.

       4.公司財(cái)報(bào)、官微