波生坦，最初由制藥巨頭羅氏開發(fā)，是一款非肽雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，對ETA和ETB受體均有親和作用，主要用于治療肺動脈高壓（PAH）、充血性心力衰竭以及心血管病變。波生坦一水合物目前已經(jīng)以商品名Tracleer上市，主要劑型為62.5 mg與125 mg片劑。
從機理上講，內(nèi)皮素作為血管收縮素，可以促進(jìn)纖維化、細(xì)胞增生以及組織重構(gòu)?，F(xiàn)有研究已經(jīng)證明，包括肺動脈高壓在內(nèi)的多種心血管失調(diào)疾病，與內(nèi)皮素濃度增加密切相關(guān)。而波生坦可以通過與ETA和ETB受體親和，從而降低肺以及全身血管阻力，進(jìn)而達(dá)到在不增加心率的前體下增加心臟輸出量，是一款理想的肺動脈高壓藥物。。
目前已有多條關(guān)于波生坦的工藝路線報道，各有優(yōu)勢及不足。波生坦的第一代合成工藝如圖一所示，該工藝以2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯為原料合成波生坦鈉鹽，總產(chǎn)率可達(dá)53%。
圖一 波生坦一代合成工藝
但研究人員指出，第一代合成工藝的主要問題在于：1）生成圖二所示的難以分離的雜質(zhì)8、9；2）各步反應(yīng)需要繁瑣的分離，工藝不夠高效。
圖二 第一代工藝雜質(zhì)
Harrington曾報道了對第一代工藝的改進(jìn)，如圖三所示，在新的工藝中，Harrington使用了乙二醇單叔丁醚，從而避免了乙二醇的過量使用。但該工藝涉及多步上保護(hù)、脫保護(hù)，從而降低了生產(chǎn)效能，并加大了溶劑的使用量，不夠經(jīng)濟。
圖三 Harrington工藝改進(jìn)
2011年，Navnath又報道了圖四所示的一鍋法制備波生坦的工藝，該工藝采用化合物4
及化合物5在碳酸鉀、乙二醇等條件下"一鍋"便合成波生坦，產(chǎn)率高達(dá)69%。但該工藝依
存在需要大量溶劑純化分離等問題。
圖四 Navnath工藝改進(jìn)
另一條由Manne等讓報道的工藝路線如圖五所示，該工藝首先讓化合物6在氫氧化鈉
條件下水解得到化合物8，然后與***反應(yīng)得到波生坦，產(chǎn)率67%。
圖五 Manne工藝改進(jìn)
該工藝的不足在于需要使用過量的***，并有降解雜質(zhì)產(chǎn)生。
為克服以上工藝的不足，研究人員對波生坦的制備工藝進(jìn)行了新的開發(fā)。
在新的工藝中，研究人員使用了化合物14及愈創(chuàng)木酚作為初始原料（圖六、七）。
圖六 中間體2的合成
如圖六所示，研究人員首先讓愈創(chuàng)木酚13與氯代丙二酸二甲酯發(fā)生O-烷基化反應(yīng)得到
化合物1；此外，原料14在乙醇鈉/甲醇條件下轉(zhuǎn)化成化合物15，然后在氯化銨作用下轉(zhuǎn)化成中間體2。
圖七 波生坦新工藝
隨后，研究人員使用得到的中間體1、2在乙醇鈉作用下成環(huán)得到化合物3，經(jīng)三氯氧磷處理得到化合物4，然后與化合物5縮合得到中間體6，中間體6與乙烯乙醇鈉反應(yīng)得到波生坦鉀鹽7a，最后形成一水合物得到目標(biāo)產(chǎn)物--波生坦一水合物。
總的來說，新的工藝經(jīng)過改進(jìn)，多步反應(yīng)省去了繁瑣的分離純化，總產(chǎn)率也高達(dá)66%，是一條安全、適用于大規(guī)模生產(chǎn)的波生坦生產(chǎn)工藝。波生坦一水合物自2011年在美國獲批以來，繼而在歐盟、中國以及日本相繼獲批，是一款久經(jīng)考驗的肺動脈高壓治療藥物，新工藝的改進(jìn)無疑可給巨大的市場需求提供強有力的保障。
主要參考文獻(xiàn)：Raju K R, Reddy B S, Somannavar Y S, et al. Improved Large-Scale Synthesis of Bosentan Monohydrate[J]. Organic Preparations and Procedures International, 2016, 48(6): 481-491.
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