特發(fā)性肺纖維化是一種嚴重的肺部疾病，該疾病的主要特征是肺部成纖維細胞增殖、大量細胞外基質聚集并伴炎癥損傷以及肺組織結構破壞。由于該疾病的進展具有不可預測性，治療難度非常大，患有該疾病的患者一般僅有2-3年的生存期，5年生存率不到三成。溶血磷脂酸受體（LPA）被認為是纖維性病變的一個有效治療靶點，長期以來，許多研究人員一直希望以該靶點開發(fā)特發(fā)性肺纖維化藥物。BMS-986020就是百時美施貴寶公司開發(fā)的一個LPA的拮抗劑，目前已經作為肺纖維化治療藥物進入臨床研究。為滿足BMS-986020不斷增多的臨床研究及未來市場需求，百時美施貴寶的研究人員一直在優(yōu)化BMS-986020的生產工藝。
圖一 BMS-986020早期合成工藝
BMS-986020的早期合成工藝如圖一所示，該工藝使用市面上可購買的芳基溴化合物2及5為初始原料。首先，原料5與疊氮磷酸二苯酯、R-苯乙醇發(fā)生庫爾提斯（Curtius）反應得到氨基甲酸酯化合物6。乙酯化合物3可以由化合物2經過Fischer酯化反應高產率得到，進一步通過Miyaura硼化反應即可得到硼酸酯化合物4。隨后，硼酸酯化合物4與溴代化合物6發(fā)生Suzuki反應即可得到中間體7，最后，中間體7在氫氧化鈉堿性條件下水解即可得到目標產物BMS-986020。
圖二 水解副產物
研究人員指出，早期工藝存在的問題就是在水解一步會產生酯交換及脫去甲酸乙酯的副產物8及9。為了限制這些副產物的產生，需要在原料7未完全水解轉化前即停止反應，造成了原料損失及增高了純化的難度。
圖三 BMS-986020二代合成工藝
BMS-986020的二代合成工藝如圖三所示，在此工藝中，研究人員使用芳基溴代物2位原料，以鋰鹵交換后的與硼酸酯的反應替代了Miyaura硼化反應，得到硼酸中間體10后進一步酯化得到中間體11，然后發(fā)生Suzuki反應得到關鍵中間體7，水解后得到目標產物BMS-986020。該工藝雖然在一定程度上提高了BMS-986020的總產率，但依舊沒有避開中間體7水解會產生副產物的關鍵問題。為此，百時美施貴寶的研究人員進一步開發(fā)了BMS-986020的三代合成工藝。
圖四 BMS-986020三代合成工藝
BMS-986020的三代合成工藝如圖四所示，該工藝讓化合物2形成硼酸化合物10后未經酯化就直接與中間體6發(fā)生Suzuki耦合反應，令人興奮的是，經過條件篩選，該步反應的收率可達95%。這成功避開了水解反應產生副產物的問題。
BMS-986020三代合成工藝也是百時美施貴寶最新開發(fā)的BMS-986020合成工藝，該工藝可以以高手率獲得目標產物。百時美施貴寶方面使用該工藝成功實現了BMS-986020的多公斤級生產。給BMS-986020不斷增多的臨床研究及未來市場需求提供了有效保障。
主要參考：《Development of a Concise Multikilogram Synthesis of LPA-1 Antagonist BMS-986020 via a Tandem Borylation-Suzuki Procedure》
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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