【質(zhì)量源于設(shè)計 風(fēng)險源于認(rèn)知】

       無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動物和人源的組織或液體等生物材料制備的，用于人類預(yù)防、治療和診斷的藥品。

       無菌藥品與生物制品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。目前，隨著我國制藥行業(yè)的快速發(fā)展，無菌藥品與生物制品在微生物控制方面的風(fēng)險管控能力已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展；而在內(nèi)源性顆粒物污染的風(fēng)險管控方面，我國制藥行業(yè)還認(rèn)識不足，需全行業(yè)同仁共同關(guān)注與警惕。

       316L材質(zhì)組成的注射用水系統(tǒng)、不銹鋼無菌與生物工藝系統(tǒng)中，焊接質(zhì)量與鈍化質(zhì)量是最為關(guān)鍵的兩個環(huán)節(jié)。在歐、美等發(fā)達(dá)國家的制藥工業(yè)領(lǐng)域，316L材質(zhì)（無論1.4435還是1.4404）均是使用鍛造加工成型工藝，不存在鑄造加工成型工藝的濫用。

       （1）焊接環(huán)節(jié) 必須采用至少99.99%的充氬保護(hù)，才能得到光亮有效的焊縫顏色，根據(jù)圖1的顏色對比表，要求至少為3級以上（含3級）的回火色才符合使用的要求，否則內(nèi)窺鏡檢查將判定該焊口為不合格焊口并需要做重新焊接處理。

       圖1 內(nèi)窺鏡氧化辨別圖

       （2）鈍化環(huán)節(jié) 就提高標(biāo)準(zhǔn)等級不銹鋼的抗腐蝕性而言，鈍化處理是選擇，也是必要程序。《ASME BPE 2014》關(guān)于潔凈不銹鋼管道系統(tǒng)鈍化章節(jié)對鈍化工藝的設(shè)計、執(zhí)行規(guī)范及驗(yàn)收方法都給出了明確的闡述。內(nèi)容涵蓋特種設(shè)備及BPE級設(shè)備在安裝、定位或改造之后所進(jìn)行的初始水沖洗、化學(xué)清洗、脫脂、鈍化及最終沖洗等程序的準(zhǔn)備和執(zhí)行，它還規(guī)定了針對與生物、制藥工程及個人護(hù)理用品業(yè)產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)系統(tǒng)及部件的鈍化工藝的審查辦法，同時提供了若干鈍化程序的信息及對各種鈍化工藝完成后的表面鈍化效果的確認(rèn)方法。其特別指明所涵蓋的內(nèi)容適用于316L不銹鋼及更高等規(guī)格合金材料。鍛造加工成型工藝組成的不銹鋼系統(tǒng)，鈍化技術(shù)方案應(yīng)確保鈍化過程中各參數(shù)的合理性以實(shí)現(xiàn)對待處理系統(tǒng)中游離鐵的有效去除并能夠使鈍化效果驗(yàn)收試件滿足表2中的各項(xiàng)要求。

       表2 鈍化效果檢測標(biāo)準(zhǔn)

       目前，在我國原材料市場上，按加工工藝的不同，隔膜閥、離心泵葉輪等關(guān)鍵部件分為鍛造件和鑄造件，雖然外觀上沒有太大區(qū)別，但在掃描電鏡下的影像圖下（圖3）卻有非常大的區(qū)別。需要注意的是，任何與酸洗鈍化工藝和鈍化膜等參數(shù)相關(guān)的判定標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)指南均是基于鍛造件的研究結(jié)果。例如，《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》、《SJ 20893-2003不銹鋼酸洗和鈍化規(guī)范》、《ASTM A967》與《ASME BPE》等。

       圖3 鑄造與鍛造

       鑄造是指將金屬熔煉成符合一定要求的液體并澆灌進(jìn)鑄件模型，經(jīng)冷卻凝固、清整處理后得到有預(yù)定形狀、尺寸和性能的鑄件的工藝過程，鑄造屬于現(xiàn)代機(jī)械制造工業(yè)的基礎(chǔ)工藝，鑄造生產(chǎn)得到的毛坯成本相對低廉，對于形狀復(fù)雜、特別是具有復(fù)雜內(nèi)腔的零件，更能顯示出它的經(jīng)濟(jì)性；同時它的適應(yīng)性較廣，并具有較好的綜合機(jī)械性能。

       鍛造是指利用鍛壓機(jī)械對金屬坯料施加壓力，使其產(chǎn)生塑性變形以獲得具有一定機(jī)械性能、一定形狀和尺寸鍛件的加工方法，通過鍛造能消除金屬的鑄態(tài)疏松與焊合孔洞等缺陷，優(yōu)化微觀組織結(jié)構(gòu)；同時，由于保存了完整的金屬流線，316L材料鍛件的機(jī)械性能與抗腐蝕性能（紅銹）遠(yuǎn)優(yōu)于316L材料的鑄件

       紅銹是制藥用水系統(tǒng)中不銹鋼材質(zhì)一種常見的工程現(xiàn)象，任何高溫或常溫運(yùn)行的不銹鋼材質(zhì)建造的制藥用水系統(tǒng)，在運(yùn)行一段時間后都會有紅銹現(xiàn)象出現(xiàn)。紅銹屬于顆粒物污染，會影響制藥用水質(zhì)量與藥品澄清度；增加過濾器的有效工作負(fù)荷；影響不銹鋼系統(tǒng)耐壓能力和耐腐蝕能力；與最終產(chǎn)品可能發(fā)生理化反應(yīng)。引起紅銹產(chǎn)生的因素較多，例如：高溫或者高壓環(huán)境中；氯化物等高腐蝕性環(huán)境；非不銹鋼成分；以及不恰當(dāng)?shù)谋砻嬷苽洌ㄈ绾附淤|(zhì)量問題、材料表面缺陷、不恰當(dāng)?shù)那逑椿蜮g化等）均會誘發(fā)紅銹的產(chǎn)生。

       圖4是80℃注射用水儲存與分配系統(tǒng)的設(shè)備運(yùn)行時間與不銹鋼表面狀態(tài)的模擬關(guān)系圖（備注：來自HENKEL公司的文獻(xiàn)WFI Systems with Supplemental Monitoring Syatem for Quatily Control in Connection with Rouging），從模型分析圖可以看出，由電解拋光的鍛造材質(zhì)組成的不銹鋼高溫注射用水系統(tǒng)，初次鈍化的鈍化膜Cr/Fe>1.0，鈍化層>1.5nm；出現(xiàn)一類紅銹的時間大概是6個月之后，出現(xiàn)二類紅銹的時間大概是8個月之后，穩(wěn)定形成二類紅銹至少需要一年的時間。

       圖4 紅銹滋生的模擬分析圖

       雖然鑄造元器件的發(fā)明由來已久，它并不是建立在制藥級無菌與生物工藝系統(tǒng)基礎(chǔ)上的。例如，鑄造隔膜閥廣泛應(yīng)用在污水處理、化工防腐、飲用水輸送等領(lǐng)域。使用鑄件材料（隔膜閥、離心泵葉輪等）加工而成的無菌級生物工藝系統(tǒng)，因其無法形成致密的鈍化膜保護(hù)層，不銹鋼表面極易腐蝕，典型風(fēng)險是快速滋生不正常的"紅銹"、產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中存在較為嚴(yán)重的顆粒物污染質(zhì)量風(fēng)險，繼而引發(fā)無法控制查明原因的微生物污染風(fēng)險。圖5是我國部分企業(yè)高溫循環(huán)注射用水在使用不到2個月后開始出現(xiàn)的嚴(yán)重"紅銹"現(xiàn)象，該紅銹顆粒類似面粉一樣，很容易搽拭掉，其主要原因就是系統(tǒng)選擇的不銹鋼材質(zhì)存在大量鑄造元器件，雖然企業(yè)采用了專業(yè)的除銹與再鈍化措施，但該"紅銹"現(xiàn)象還是反復(fù)頻繁發(fā)生。

       圖5 鑄造原材料引起的嚴(yán)重"紅銹"

       隨著2010版中國GMP的深入實(shí)施，我國制藥工程領(lǐng)域取得了前所未有的進(jìn)步。一套不銹鋼流體工藝系統(tǒng)的使用周期至少是十年以上，鑄件原材料在注射用水、無菌與生物工藝系統(tǒng)中的普遍應(yīng)用，衍生出的一系列顆粒物及微生物污染風(fēng)險，將極可能變成我國無菌制藥與生物制品企業(yè)的主要質(zhì)量隱患之一，期待我國制藥行業(yè)引起關(guān)注與重視。

       參考文獻(xiàn)

       1. 國家藥品食品監(jiān)督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2010

       2. 國家藥典委員會，中華人民共和國藥典2015年版，中國醫(yī)藥科技出版社，2015

       3. European Pharmacopoeia 9th，2016

       4. U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017

       5. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014

       6. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011

       7. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012

       8. FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993

       9. 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，中國醫(yī)藥科技出版社，GMP實(shí)施指南，2010

       10. 化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016

       【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設(shè)計競賽委員會專家，ISPE培訓(xùn)專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》編委。