近日，北京加科思新藥研發(fā)有限公司宣布，其自主設計開發(fā)、具有全球知識產(chǎn)權的小分子口服抗腫瘤藥JAB-3068正式獲得美國FDA新藥臨床試驗批準，并且向中國CFDA遞交的新藥臨床試驗申請也啟動審評。
加科思？這個公司估計沒幾個小伙伴聽過，但提到其創(chuàng)始人王印祥博士，在業(yè)內(nèi)想必無人不曉了。王印祥博士是何許人也？百度百科里是這么介紹的：
有業(yè)內(nèi)資深人士是這樣評價王印祥博士的成就的，筆者深以為然。
然而，就在王印祥博士帶領貝達藥業(yè)從一個默默無聞的小公司發(fā)展成為中國抗癌第一股（醫(yī)藥界的"兩彈一星"）后，突然在2017年8月宣布離職。就像當年將和黃醫(yī)藥推上市后果斷離開創(chuàng)建再鼎醫(yī)藥的杜瑩女士一樣，王印祥博士離開貝達創(chuàng)建加科思應該有下一個更宏偉的目標。
那么王印祥博士創(chuàng)建的加科思第一個申報臨床的JAB-3068（應該就是JAB-3000）到底是啥呢？加科思是這樣描述這個"first in class"新藥的：
"盡管PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療方面取得巨大成功，但還是有約60-70%病人的腫瘤對PD1/PD-L1抗體治療沒有應答。最新的研究證實，除PD-1/PD-L1信號通路之外，腫瘤特異性 T細胞激活還需要其它信號通路的參與，JAB-3068的臨床前研究也證實了其不僅作用于PD-1信號通路的下游，而且可以解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。 研究顯示JAB-3068單獨口服給藥能夠促進CD8+ T細胞殺傷腫瘤的功能，也可以與PD1/PD-L1抗體聯(lián)合應用，所以，JAB-3068將用于PD-1/PD-L1抗體無應答的腫瘤治療。"
這個保密功夫真是做到家了，看了只知道JAB-3068是一個小分子口服抗腫瘤藥，其他一概不知。不過，筆者打聽到這個藥很可能是PTPN11抑制劑，而什么是PTPN11呢？維基百科是這么說的：
PTPN11，就是SHP-2，SHP-2的全名為蛋白酪氨酸磷酸酶-2（Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2，SHP-2），一般由EGFR、 FGFR2、 HER2和ALK等酪氨酸激酶受體所驅(qū)動，此類酪氨酸激酶受體30%在人類的癌癥細胞系中發(fā)生改變，活化調(diào)節(jié)著細胞生長和分化的MAPK分析信號途徑。SHP-2與乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌和其他多種癌癥密切相關，簡而言之，與許多癌癥相關。
SHP-2在細胞信號通路中的作用
而在2016年，來自諾華生物醫(yī)學研究所的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種能夠阻斷SHP-2磷酸酶的方法，并于2016年7月7日，將相關研究結果發(fā)表在《Nature》雜志上。具體研究結果如下：
隨后，研究者發(fā)現(xiàn)了一種化合物，可以填補SHP-2蛋白質(zhì)上靠近"轉(zhuǎn)軸"處的一個洞，然后像"膠水"一樣把其粘起來，當他們把這種化合物使用到長有癌細胞的小鼠體內(nèi)，癌細胞竟然最終消失了。這種化合物是一種被稱為SHP099的抑制劑，它具有一個變構作用機制，能夠通過該機制在一個自抑制的結構中使SHP-2穩(wěn)定，同時還能抑制RAS-ERK信號作用，通過這種方式，在人類癌細胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅(qū)動的癌細胞的增長。
那么這個"膠水"一樣的化合物到底是不是加科思開發(fā)的JAB-3068呢？研究發(fā)現(xiàn)："在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1或者PD-L2。這兩個配體與PD-1的結合會導致PD-1的胞內(nèi)結構域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，從而減少TCR信號通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信號以及T細胞的激活和細胞因子的生成，因此PD-1通路的抑制會加速和加強自身免疫"，這個倒與JAB-3068的功能"可以與PD1/PD-L1抗體聯(lián)合應用，所以，JAB-3068將用于PD-1/PD-L1抗體無應答的腫瘤治療"不謀而合。此外，筆者在相關文章中發(fā)現(xiàn)了這樣一段話："隨著研究的深入，免疫信號的下游通路會逐漸明晰，為小分子提供細胞內(nèi)靶點。比如PD-1/PD-L1通路中involve phosphatase SHP1/2"，也間接印證了"JAB-3068的臨床前研究也證實了其不僅作用于PD-1信號通路的下游，而且可以解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。"
上述種種跡象表明，JAB-3068應該就是PTPN11抑制劑。值得一提的是，最近德克薩斯大學的一個新發(fā)現(xiàn)也與PTPN11抑制劑有關。
友情提示：上述皆為筆者推測，有知道確切消息的親們歡迎留言交流討論哦。
作者簡介：菜菜，上海交通大學藥學碩士，曾工作于科學技術情報研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動態(tài)等。
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