質(zhì)量源于設(shè)計，風險源于認知

       驗證是建立一個書面的證據(jù)，保證用一個特殊的過程來始終如一地生產(chǎn)產(chǎn)品并保證符合客戶預先確定規(guī)格的質(zhì)量特性。要進行驗證工作，就必須按照驗證生命周期設(shè)計出一套完整的驗證計劃（Validation Plan，VP）及有效的測試方法。通過系列化的研究來完成的過程稱為生命周期，驗證生命周期以制定用戶需求說明為起點，經(jīng)過設(shè)計階段、建造階段、安裝確認、運行確認和性能確認來證實用戶需求說明是否完成的一個周期，V-模型是驗證生命周期的常用模型（圖1）。

       圖1驗證生命周期V-模型

       o 用戶需求說明

       用戶需求說明（User Requirement Specification，URS）是指制藥企業(yè)綜合根據(jù)自己的使用目的、環(huán)境、用途等，對設(shè)備、廠房、硬件設(shè)施和系統(tǒng)等提出的自己的期望使用需求說明。ISPE基準指南第3卷"無菌生產(chǎn)設(shè)施"中指出，用戶需求說明一般是系列技術(shù)說明中的第一個，它是用戶對項目范圍的預期情況進行的高層次說明，重點強調(diào)產(chǎn)品參數(shù)和工藝性能參數(shù)。

       o 設(shè)計階段

       功能說明（Functional Specification，F(xiàn)S）描述了如何來實現(xiàn)用戶需求說明中所描述的要求和目標，明確說明了系統(tǒng)預期的實現(xiàn)方式。功能說明通常由供應(yīng)商來完成，但是需要用戶審核、批準。功能說明在如何滿足用戶需求說明的前提下對設(shè)備的功能進行記錄，主要對設(shè)備自身所具備的所有功能進行說明，是有助于用戶和供應(yīng)商熟悉設(shè)備功能的文件。

       設(shè)計說明（Design Specification，DS）通常由供應(yīng)商來完成，并且供應(yīng)商擁有該文件的所有權(quán)和保密權(quán)，但是需要用戶審核、批準。設(shè)計說明需詳細和準確說明如何滿足功能說明和用戶需求說明的詳細的、具體的要求。通過設(shè)計說明，使用者能夠知道設(shè)備的正確安裝、測試和維護。

       當該文件由供應(yīng)商的標準文件（如說明書）組成時，該文件通常同設(shè)計確認相結(jié)合。對一些簡單的設(shè)備或已經(jīng)詳細了解設(shè)計方案的設(shè)備，功能說明可以和設(shè)計說明合并成一個文件，即功能設(shè)計說明（Functional Design Specification, FDS）文件。

       系統(tǒng)影響性評估是用于確定項目的調(diào)試和驗證范圍的活動，此過程用于判定哪些系統(tǒng)除了需要遵循GEP之外還需要進行驗證；哪些系統(tǒng)僅需要遵循GEP進行調(diào)試。可對每個設(shè)備/系統(tǒng)進行影響性評估，以判定其屬于直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)還是屬于無影響系統(tǒng)。

       根據(jù)設(shè)計文件可進行部件關(guān)鍵性評估（Component Criticality Assessment ，CCA）工作，用于判定系統(tǒng)的哪些部件除了遵循GEP之外還需要進行確認；哪些系統(tǒng)的部件僅需要遵循GEP進行調(diào)試。針對直接影響系統(tǒng)進行部件關(guān)鍵性評估，以確定其是關(guān)鍵的還是非關(guān)鍵的。

       風險評估是一種用于評估并描述系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的關(guān)鍵方面，以構(gòu)成編寫驗證方案的基礎(chǔ)的方法。在判斷出關(guān)鍵部件/功能后，對關(guān)鍵部件/功能繼續(xù)進行風險評估，并確定適宜的控制方法?？刹捎檬Ｊ胶陀绊懛治觯‵MEA）或其它風險評估工具來找出關(guān)鍵部件和功能中的可能失效影響。

       設(shè)計確認（Design Qualification，DQ）文件是證明廠房、支持系統(tǒng)、公用系統(tǒng) 、設(shè)備和程序按照GMP要求設(shè)計的證據(jù)。新的廠房、設(shè)施和設(shè)備確認的第一步為設(shè)計確認，在歐盟GMP、PIC/S以及ICH中都對設(shè)計確認有要求。在中國2010版GMP中，對設(shè)計確認予以了明確和強化，同時將其作為整個確認活動的起點。設(shè)計確認是通過有文件記錄的方式證明所提出的廠房、系統(tǒng)和設(shè)備設(shè)計適用于其預期用途和GMP的要求，用科學的理論和實際的數(shù)據(jù)證明設(shè)計結(jié)果滿足用戶需求說明。完善的設(shè)計確認是保證用戶需求以及設(shè)備正常發(fā)揮功效的基礎(chǔ)。經(jīng)過批準的設(shè)計確認報告是后續(xù)確認活動（如安裝確認，運行確認，性能確認）的基礎(chǔ)。設(shè)計確認主要是對設(shè)備/系統(tǒng)選型和技術(shù)規(guī)格、技術(shù)參數(shù)和圖紙等文件的適用性的審查，通過審查確認設(shè)備/系統(tǒng)用戶要求說明中的各項內(nèi)容得以實施；并考察設(shè)備/系統(tǒng)是否適合該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、校準、維修保養(yǎng)、清洗等方面的要求，同時設(shè)計確認也將提供有用的信息以及必須的建議，以利于設(shè)備/系統(tǒng)的制造、安裝和驗證。

       o 調(diào)試

       為了保證生產(chǎn)設(shè)備/系統(tǒng)符合用戶要求，需對設(shè)備的設(shè)計、制造、安裝階段進行遵循GEP要求的調(diào)試工作。調(diào)試（Commissioning）是用一個良好的有計劃、有文件和有管理的工程方法去啟用廠房設(shè)備、系統(tǒng)和設(shè)備，交給最終使用者，并使其有一個符合設(shè)計要求和客戶期望的安全和功能的環(huán)境。調(diào)試活動的主要依據(jù)是GEP，是在工程技術(shù)方面對調(diào)試對象進行測試和檢查，主要關(guān)注工程學方面的要求。

       所有生產(chǎn)設(shè)備/系統(tǒng)都需要進行調(diào)試，完整的調(diào)試工作包含了工廠驗收測試（Factory Acceptance Testing，F(xiàn)AT）、啟動/調(diào)試和現(xiàn)場驗收測試（Site Acceptance Testing，SAT）三個階段的工作。

       （1）工廠驗收測試（FAT） 設(shè)備依據(jù)設(shè)計完成生產(chǎn)建造后，發(fā)貨前需在客戶見證下由供應(yīng)商在設(shè)備制造場地對待交付的設(shè)備進行工廠驗收測試，旨在保證設(shè)備已經(jīng)嚴格按照要求完成了組裝調(diào)試。工廠驗收測試將由設(shè)備制造商檢查并測試每個設(shè)備/系統(tǒng)的文件、安裝和功能的正確性，以在不能滿足技術(shù)說明要求時可以更快、更有效地進行補救，并避免到用戶現(xiàn)場之后才發(fā)現(xiàn)問題而延遲工期。工廠驗收測試在設(shè)備的制造方、設(shè)備使用方或其委托有資質(zhì)的第三方的見證下進行，完成測試后簽字確認，各項指標符合客戶驗收要求，可以安排交貨。工廠驗收測試可能包括安裝確認、運行確認所包含的一些測試內(nèi)容。任何不受運輸或安裝所影響的測試內(nèi)容，如果其得到合適的執(zhí)行、復核和記錄，在以后的確認中可以不需重復進行。

       （2）啟動/調(diào)試 啟動/調(diào)試的執(zhí)行將在機械完工和交付給操作/維護部門或驗證組之間進行。調(diào)試工作將由設(shè)備/系統(tǒng)供應(yīng)商進行，并由用戶指定的人員進行協(xié)調(diào)、批準和見證。調(diào)試方案將由設(shè)備/系統(tǒng)供應(yīng)商進行編寫，并在開始測試之前由用戶審核、批準。由調(diào)試結(jié)果中所挑選出的符合GMP文件要求的數(shù)據(jù)可以用于支持設(shè)備/系統(tǒng)設(shè)備/系統(tǒng)驗證，在進行驗證時不需要重復測試。

       （3）現(xiàn)場驗收測試（SAT） 當設(shè)備到達設(shè)備的使用場所后，就要進行現(xiàn)場驗收測試工作?，F(xiàn)場驗收測試工作是為了促進調(diào)試工作并進一步提高驗證成功的可能性，其可以與現(xiàn)場調(diào)試一起進行。與工廠驗收測試相似的是，現(xiàn)場驗收測試的目的也是為了保證設(shè)備已經(jīng)按要求完成了組裝和調(diào)試，所以有些測試項目與工廠驗收測試相同。所不同的是，工廠驗收測試是由設(shè)備的制造商在制造工廠測試，而現(xiàn)場驗收測試是由設(shè)備的使用方在設(shè)備的使用場所進行的測試，所以更偏向于一些在設(shè)備的制造工廠無法進行的測試，將由供應(yīng)商在設(shè)備/系統(tǒng)到使用現(xiàn)場后進行檢查以保證其文件、安裝和功能的正確性，并由用戶指定人員進行見證?，F(xiàn)場驗收測試包含靜態(tài)和動態(tài)的測試活動，測試活動在現(xiàn)場由供應(yīng)商在移交設(shè)備給客戶之前進行。每一項現(xiàn)場驗收測試工作將用文件記錄下來。現(xiàn)場驗收測試方案將由設(shè)備/系統(tǒng)供應(yīng)商進行編寫，并在測試開始之前由用戶審核、批準。由現(xiàn)場驗收測試結(jié)果中所選出的符合GMP文件要求的數(shù)據(jù)可以用于支持設(shè)備/系統(tǒng)驗證，在進行驗證時不需要重復測試。

       o 安裝確認

       安裝確認（Installation Qualification，IQ）是通過有文件記錄的形式證明所安裝或更改的廠房、系統(tǒng)和設(shè)備符合已批準的設(shè)計和生產(chǎn)廠家建議和/或用戶的要求，企業(yè)應(yīng)對新的或發(fā)生改造之后的廠房、設(shè)施或設(shè)備等進行安裝確認。安裝確認就是確認用戶收到的設(shè)備符合雙方確認的內(nèi)容，這是根據(jù)用戶需求說明和設(shè)計說明以及相關(guān)文件對收到的設(shè)備進行確認，是個資料收集并歸檔的過程。

       安裝確認過程一般不作動力接通和動作測試，只有等安裝確認核對完全無誤后方能進行后續(xù)的確認工作。安裝確認是證實設(shè)備或系統(tǒng)中的主要部件正確的安裝以及和設(shè)計要求一致（例如：標準規(guī)定、采購單、合同、招標數(shù)據(jù)包），應(yīng)存在相關(guān)支持文件以及儀器應(yīng)該經(jīng)過校準。

       o 運行確認

       運行確認（Operational Qualification，OQ）是通過有文件記錄的形式證明所安裝或更改的廠房、系統(tǒng)和設(shè)備在其整個預期運行范圍之內(nèi)可按預期形式運行。運行確認是通過檢查、檢測等測試方式，用文件的形式證明設(shè)備的運行狀況符合設(shè)備出廠技術(shù)參數(shù)，能滿足設(shè)備的用戶需求說明和設(shè)計確認中的功能技術(shù)指標，是證明系統(tǒng)或設(shè)備各項技術(shù)參數(shù)能否達到設(shè)定要求的一系列活動。

       運行確認是確立可信范圍，確認設(shè)施/設(shè)備/公用設(shè)施在既定的限度和容許范圍內(nèi)能夠正常運行。運行確認在系統(tǒng)執(zhí)行（系統(tǒng)包括設(shè)施、設(shè)備及公用設(shè)施），核實在規(guī)定的參數(shù)內(nèi)運行，例如溫度、壓力、流速等；運行確認的執(zhí)行包括檢測參數(shù)，這些參數(shù)調(diào)節(jié)工藝或產(chǎn)品質(zhì)量；核實控制者合理的運行、顯示器、記錄、預警及連鎖裝置，這些需要在運行確認檢測期間執(zhí)行并記錄在案。

       o 性能確認

       性能確認（Performance Qualification，PQ）是為了證明按照預定的操作程序，設(shè)備在其設(shè)計工作參數(shù)內(nèi)負載運行，其可以生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準的產(chǎn)品而進行的一系列的檢查、檢驗等測試。性能確認應(yīng)在安裝確認和運行確認成功完成之后執(zhí)行?？梢詫⑿阅艽_認作為一個單獨的活動進行描述，在有些情況時也可以將性能確認與運行確認結(jié)合在一起進行。

       性能確認可通過文件證明當設(shè)備、設(shè)施等與其他系統(tǒng)完成連接后能夠有效地可重復的發(fā)揮作用，即通過測試設(shè)施、設(shè)備等的產(chǎn)出物來證明它們的正確性。就工藝設(shè)備而言，性能確認實際上是通過實際負載生產(chǎn)的方法，考察其運行的可靠性、關(guān)鍵工藝參數(shù)的穩(wěn)定性和產(chǎn)出的產(chǎn)品的質(zhì)量均一性、重現(xiàn)性的一系列活動。

       性能確認是提供文件證據(jù)證明，系統(tǒng)能基于批準的工藝方法和產(chǎn)品標準，作為組合或分別進行有效的重復的運行。性能測試應(yīng)在真實生產(chǎn)條件下進行，應(yīng)收集確認數(shù)據(jù)并記錄在附件的測試報告上。性能確認是正式測試的最后步驟，以及確認需求矩陣中識別為進行性能確認測試的系統(tǒng)正式運行前正確性能的文件證據(jù)。當最終性能確認報告批準后，系統(tǒng)可用于正常生產(chǎn)操作或用于工藝驗證。

       參考文獻

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       10. 化學工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016

       【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐，全國制藥工程設(shè)計競賽委員會專家，ISPE培訓專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓專家，國家標準《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》編委。