在小分子藥物開發(fā)中，其中很重要的一項研究內(nèi)容就是構(gòu)效關(guān)系研究。而在藥物分子中，"牽一發(fā)而動全身"的例子比比皆是，一個片段、一個基團乃至一個原子的改變都有可能對分子的生物活性帶來巨大的改變，簡言之就是：結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)！在此，筆者想以鎮(zhèn)靜催眠、抗癲癇藥物開發(fā)為例來探討"結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)"這個問題。為什么要把鎮(zhèn)靜催眠、抗癲癇藥物開發(fā)放到一起講呢？原因在于這些藥物的界限沒有明確的界定，往往只是用量有區(qū)別。且這些藥物主要作用的靶點都是γ-氨基丁酸。
一．苯二氮卓類藥物開發(fā)
首先我們要提到的時第一類鎮(zhèn)靜催眠藥物--苯二氮卓類藥物的開發(fā)歷程。對于該類藥物的開發(fā)，始于一次偶然的發(fā)現(xiàn)。20世紀(jì)50年代，研究人員Sternbach在合成反應(yīng)意外地得到了擴環(huán)產(chǎn)物苯二氮卓類分子--氯氮卓，后續(xù)地藥物開發(fā)發(fā)現(xiàn)該分子優(yōu)秀地鎮(zhèn)靜催眠作用，于是就有了第一個苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物。該藥物1960年首次以商品名利眠寧（Librium）開始用于臨床。
氯氮卓
利眠寧上市后應(yīng)用不斷增加，1997年的銷售額達到了26億美元。于此同時，藥物開發(fā)人員在針對該藥物進行結(jié)構(gòu)改造，以得到作用更好的藥物分子。其中結(jié)構(gòu)改造比較成功的就是大家所熟知的地 西 泮。地 西 泮的結(jié)構(gòu)如下圖所示，主要是引入了酰胺鍵，同時去掉了氯氮卓的氮氧鍵。地 西 泮在1963年正式進入臨床應(yīng)用（安定），該藥物可同時用于鎮(zhèn)靜催眠和抗癲癇等功用。
地 西 泮
但是，地 西 泮的結(jié)構(gòu)決定了其不穩(wěn)定性，主要表現(xiàn)在以下幾點：1.具有酰胺鍵，該類化學(xué)鍵在水溶液中加熱或是酸、堿中不穩(wěn)定，會造成不可逆的結(jié)構(gòu)破壞；2.亞胺鍵可在酸性條件下發(fā)生斷裂，也造成了不穩(wěn)定因素。
為此，藥物開發(fā)人員在地 西 泮的基礎(chǔ)上又開發(fā)了**（舒樂安定），這個藥物分子的巧妙之處在于在地 西 泮1，2位置引入了三氮唑，從而避免了酰胺鍵斷裂的問題。
**
但是，**也存在其問題，主要在于該藥物作用的時間較長，會影響到用藥者第二天白天的**。為此，藥物開發(fā)人員通過在三氮唑上引入一個甲基得到藥物--三 唑 侖，巧妙地解決了這個問題。其原理是，三氮唑上的甲基可以在肝 臟被氧化引入羥基，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合排除體外。
三 唑 侖
二．巴 比 妥類抗癲癇藥物開發(fā)
另一類代表性藥物時巴 比 妥類抗癲癇藥物。藥物苯巴 比 妥的結(jié)構(gòu)如下，可用于抗癲癇、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥等功用。
苯巴 比 妥
苯巴 比 妥的不足在于分子中存在苯基、酯基等脂溶性基團，因而水溶性差，不能開發(fā)注射劑。因此，藥物開發(fā)人員利用苯巴 比 妥酰胺鍵可以烯醇化的特點，開發(fā)了苯巴 比 妥鈉藥物，由于時鈉鹽，水溶性非常好，由此解決了苯巴 比 妥本身水溶性不好的問題。
苯巴 比 妥鈉
苯巴 比 妥和苯巴 比 妥鈉進入人體后，均會在肝 臟代謝，但由于這兩個藥物代謝的關(guān)鍵步驟需要在苯環(huán)的4位引入羥基，這一步驟發(fā)生是比較困難的，因而苯巴 比 妥的作用時間較長，是一個長效藥物。
異戊巴 比 妥--司可巴 比 妥--硫噴妥鈉
早進一步開發(fā)中，研究人員得到了多個巴 比 妥類藥物，包括異戊巴 比 妥、司可巴 比 妥、硫噴妥鈉等。其中，異戊巴 比 妥由于支鏈脂肪鏈的存在，比較容易被氧化引入羥基代謝；司可巴 比 妥由于含有烯基而更容易被氧化引入羥基，代謝速度更快；但藥效作用時間最短的是硫噴妥鈉，其原因在于硫噴妥中的S原子替代氧，大大提高了分子的脂溶性，進入大腦后會迅速分布到周圍脂肪組織，從而降低藥物濃度。
三．二苯并氮雜卓類藥物開發(fā)
二苯并氮雜卓類是另一類抗癲癇藥物，卡馬西平是該類藥物的代表藥物之一。該藥物分子由于結(jié)構(gòu)中含有脂溶性很強的苯環(huán)，其水溶性很差；從化學(xué)穩(wěn)定性看，該藥物分子容易吸收空氣中的水，形成結(jié)晶水分子，從而降低藥效；其次，兩個苯環(huán)間的雙鍵容易發(fā)生氧化等反應(yīng)，形成環(huán)氧或二聚產(chǎn)物，從而降低療效，以及會帶來毒副作用。
卡馬西平
為了克服卡馬西平的這些問題，藥物研發(fā)人員開發(fā)出了奧卡西平。由下圖所示，奧卡西平把卡馬西平的雙鍵替代成了羰基，該藥物在體內(nèi)代謝過程是將羰基還原成羥基，從而避免了**的環(huán)氧產(chǎn)物的生成。
奧卡西平
四．結(jié)語
通過上面的分析，我想大家應(yīng)該對結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)有了較為深入的了解。確實，在藥物開發(fā)中，"牽一發(fā)而動全身"的情況比比皆是，成功的改構(gòu)修飾，往往能夠開發(fā)出更為優(yōu)秀的藥物，了解這些修飾過程，也能為我們藥物開發(fā)過程提供相應(yīng)的指導(dǎo)。
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3. Delanty N , Cavallleri G . Genomics-Guided Precise Anti-Epileptic Drug Development[J]. Neurochemical Research, 2017.
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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