近年來，靶向治療在腫瘤治療中扮演的角色愈發(fā)重要，今天筆者將為大家詳細介紹乳腺癌治療領(lǐng)域的新貴--CDK4/6抑制劑。目前輝瑞的Palbociclib、諾華的Ribociclib和禮來的abemaciclib已經(jīng)獲批上市，并形成三足鼎立之勢，其中輝瑞的Palbociclib憑借先發(fā)優(yōu)勢，2018年全球銷售占CDK4/6抑制劑市場的89%，然而近年來Palbociclib的年增長率逐漸下降，再加上眾多企業(yè)布局該領(lǐng)域，以后誰將統(tǒng)領(lǐng)CDK4/6抑制劑市場，仍不可知。
CDK4/6抑制劑是個什么鬼？
CDK，即細胞周期蛋白質(zhì)依賴性激酶，在細胞周期調(diào)控中起重要作用，其中CDK4/6通過與細胞周期蛋白D結(jié)合，可磷酸化視網(wǎng)膜細胞瘤基因（Rb），從而釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進細胞周期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使細胞進入S期。研究發(fā)現(xiàn)在ER+乳腺癌中，CDK4/6的過度活躍非常頻繁，且CDK4/6是ER信號的關(guān)鍵下游靶標。臨床前數(shù)據(jù)表明，CDK4/6和ER信號雙重抑制具有協(xié)同作用，并能夠抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長。
眾所周知，無限的增殖和細胞周期失調(diào)是腫瘤的基本特征，而CDK4/6抑制劑不僅可以有效地阻滯腫瘤細胞從G1期進展到S期，并且能夠抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長，恢復(fù)細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。另外一方面 ，CDK4/6抑制劑的潛在作用機制還能夠延緩或克服內(nèi)分泌耐藥并增強內(nèi)分泌治療的療效。這也是CDK4/6抑制劑相對于其它靶向藥物所具有的的特殊優(yōu)勢。
作為近年來乳腺癌治療領(lǐng)域的新貴，CDK4/6抑制劑正迅速改變HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局，它可以有效地克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為晚期患者爭取更多的生存時間
CDK4/6抑制劑三大巨頭，輝瑞Palbociclib占據(jù)大半壁江山
目前，已經(jīng)FDA批準上市的CDK4/6抑制劑共有三款，分別是輝瑞的Palbociclib、諾華的Ribociclib和禮來的abemaciclib，其獲批時間和適應(yīng)癥詳見下表：
Palbociclib是FDA批準的首個CDK4/6抑制劑，2015年2月，基于一項II期研究（PALOMA-1）被FDA加速批準聯(lián)合來曲唑用于絕經(jīng)后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療。2016年2月，根據(jù)一項隨機對照III期研究（PALOMA-3）FDA批準其擴大適應(yīng)癥的申請--聯(lián)合氟維司群用于既往內(nèi)分泌治療失敗的HR+/HER2- 絕經(jīng)后晚期乳腺癌。Ribociclib基于一項名為MONALEESA-2的III期研究結(jié)果，于2017年3月被FDA批準用于絕經(jīng)后婦女HR + / HER2-晚期乳腺癌的一線治療。而Abemaciclib作為第三個獲批CDK4/6抑制劑，基于MONARCH-3研究的結(jié)果，于2018年2月被批準聯(lián)合芳香酶抑制劑（AI）用于絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。而且Abemaciclib是第一個也是唯一一個聯(lián)合氟維司群顯著延長絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后患者壽命的CDK4/6抑制劑。（上述相關(guān)的臨床研究信息見下圖）。
在ASCO2018年會上，輝瑞、諾華和禮來均公布了各自CDK4/6抑制劑對激素受體＋HER2-的乳腺癌患者的III期臨床試驗數(shù)據(jù)。研究數(shù)據(jù)顯示，無論是一線或二線、絕經(jīng)前或絕經(jīng)后，三個CDK4/6抑制劑均可顯著提高客觀有效率、延長患者的無進展生存期（PFS）。尤其是在一線治療中，三個CDK4/6抑制劑均可延長PFS 10個月以上。而在二線治療中，氟維司群±三個CDK4/6抑制劑的療效更是驚人的一致，風(fēng)險比均在0.5～0.6之間，即能夠降低約40%～50%的疾病進展風(fēng)險。
目前，還沒有頭對頭的臨床研究比較3種藥物的療效，但與內(nèi)分泌單藥治療的數(shù)據(jù)相比，3種CDK4/6抑制劑的療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)譜略有差異。例如，palbociclib和ribociclib主要是發(fā)生粒細胞減少；而abemaciclib的粒細胞減少發(fā)生率相對較低；但abemaciclib引起腹瀉的發(fā)生率相對提高。不過這3種選擇性CDK4/6抑制劑的不良反應(yīng)仍是可控、可耐受的。
作為第一個CDK4/6抑制劑，輝瑞的Palbociclib上市第一年就拿到了7.23億美元的成績，且以后每年持續(xù)增長，可以說是當(dāng)之無愧的超級重磅炸 彈藥物，然而自2017年另外兩款CDK4/6抑制劑獲批上市，Palbociclib的年增長率開始下降（詳見下表）。美國EvaluatePharma機構(gòu)曾預(yù)測到2024年，Palbociclib年銷售額有望達到82億美元。而且Palbocicli也已于2018年8月被NMPA批準，在國內(nèi)以愛博新的商品名上市。
隨著諾華的Ribociclib和禮來的abemaciclib的上市，CDK4/6抑制劑市場就形成了三足鼎立的局面。雖然上市較晚，但其年增長率卻相當(dāng)高，分別達209.21%和1114.29%。相信隨著適應(yīng)癥的擴大，Ribociclib和abemaciclib的銷售情況會明顯好轉(zhuǎn)，大有希望增加各自的市場份額，挑戰(zhàn)輝瑞Palbociclib銷售額第一的局面。
目前，雖然CDK4/6抑制劑的研究和臨床應(yīng)用已經(jīng)取得了很大的成功，但是各大企業(yè)仍在研究CDK4/6抑制劑在其他亞型乳腺癌和其他腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，相信在不遠的將來有望看到CDK4/6抑制劑被更廣泛的應(yīng)用，不僅造福更多的腫瘤患者，而且可以創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟利益，但是至于誰將最終統(tǒng)領(lǐng)CDK4/6抑制劑還需時間來驗證。
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