近日，Ardelyx公司在研藥物Tenapanor用于治療便秘型腸易激綜合征（IBS-C）的新藥申請獲得FDA批準(zhǔn)，這意味著為IBS-C患者從此再多一新選擇。作為腸道鈉/質(zhì)子交換器亞型3 (NHE3)的抑制劑，Tenapanor通過抑制或阻斷胃腸道(GI) NHE3的轉(zhuǎn)運(yùn)而減少飲食中鈉的吸收，導(dǎo)致腸道內(nèi)鈉離子增加，從而增加腸道的液體，減輕便秘癥狀（詳細(xì)作用機(jī)制見下圖）。去年11月FDA就已受理了Tenapanor用于治療IBS-C的新藥申請，如今作為首 個治療IBS-C的NHE3抑制劑類藥物，公司預(yù)計其上市后的峰值銷售額有望達(dá)到4-5億美元。

       Ardelyx是一家專注于胃腸道疾病和心腎疾病領(lǐng)域的生物制藥公司，成立于2007年，2014年在納克達(dá)斯上市。2012年，阿斯利康以2億7千萬美元的高價與Ardelyx公司達(dá)成合作協(xié)議開發(fā)tenapanor，然而2015年tenapanor在治療慢性腎病和二型糖尿病的臨床試驗慘遭滑鐵盧，最終導(dǎo)致Ardelyx與阿斯利康分手，后又將tenapanor從阿斯利康公司手中贖回獨(dú)自開發(fā)，并將適應(yīng)癥對準(zhǔn)高磷血癥和IBS-C。2017年復(fù)星醫(yī)藥與Ardelyx簽訂《License Agreement》，獲得在區(qū)域內(nèi)(即中國大陸、中國香港及中國澳門特別行政區(qū))及領(lǐng)域內(nèi)(即治療、診斷及預(yù)防與便秘型腸易激綜合征、終末期腎病高磷血癥，以及其他美國食品藥品管理局和/或國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的其他適應(yīng)癥)獨(dú)家臨床開發(fā)和商業(yè)化NHE3受體抑制劑Tenapanor藥物制劑的權(quán)利。

       此次tenapanor提交的新藥申請是基于兩項的3期臨床試驗，其中第一項3期臨床T3MPO-1達(dá)到預(yù)期，第二項3期臨床T3MPO-2達(dá)到主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)，T3MPO-2是一個為期26周、雙盲、安慰劑對照、多中心的隨機(jī)臨床試驗，主要終點(diǎn)為12周中6周的聯(lián)合應(yīng)答率，共包括593名滿足ROME III診斷標(biāo)準(zhǔn)的IBS-C患者，試驗中患者隨機(jī)分配到治療組(n = 293)和安慰劑組(n = 300)，每日兩次接受50毫克的tenapanor或安慰劑。試驗包括為期兩周的篩查期，在此期間，患者每日以電話日記的形式記錄腸道運(yùn)動頻率和腹痛評分。最終試驗結(jié)果顯示：在12周中至少有6周的時間，與安慰劑組相比，更多的tenapanor治療組患者 (36.5%比23.7%，p < 0.001) 腹痛減少至少30%，在一周之內(nèi)，接受治療的患者增加至少一次或多次完整自然排便 (CSBM) 。此外，在12個周中的6周和9周期間內(nèi)，tenapanor對CSBM和腹痛緩解率均有統(tǒng)計學(xué)意義，并且在整個26周的研究中都有一致的反應(yīng)。

       然而T3MPO-1和T3MPO-2兩個臨床研究都暴露出一個問題，試驗中有相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)了腹瀉的副作用，且有患者因腹瀉導(dǎo)致臨床治療中斷。除了上述兩項臨床試驗，Ardelyx又繼續(xù)開展一項名為T3MPO-3的長期研究，試驗中約有9.2%的患者出現(xiàn)了腹瀉的情況，1.7%的患者因腹瀉中斷治療，總停藥率僅為2.1%。最終結(jié)果顯示tenapanor治療的平均達(dá)標(biāo)率約98%，且在接受治療的240名患者中具有良好的耐受性。該項臨床試驗表明tenapanor腹瀉的副作用發(fā)生在治療的早期，但隨著時間的延長會逐漸回歸正常。

       Tenapanor不僅對IBS-C患者有效，tenapanor聯(lián)合磷酸鹽粘合劑，還可顯著降低患者血液中的磷酸鹽水平，且9月初，Ardelyx就宣布tenapanor治療透析患者高磷血癥的關(guān)鍵性3期臨床試驗達(dá)到主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)，預(yù)計Ardelyx也將會盡快提交tenapanor用于治療高磷血癥的適應(yīng)癥申請。

       關(guān)于IBS-C及其獲批藥物

       腸易激綜合征（IBS）是一種以腹痛、腹脹或腹部不適為主要癥狀的功能性腸病，常伴有排便習(xí)慣（頻率和/或性狀）的改變，根據(jù)主要異常排便習(xí)慣，可分為IBS便秘型（IBS-C）、IBS腹瀉型（IBS-D）、IBS混合型（IBS-M）和IBS不定型（IBS-U）4個主要亞型。2015年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示全球IBS患病率為1.1%-45%，且女性發(fā)病率高于男性。

       當(dāng)前便秘型腸易激綜合征（IBS-C）的臨床治療藥物主要為瀉劑、促動力劑和促分泌劑，其中瀉藥主要用于改善IBS-C患者的便秘癥狀，適用于輕、中度便秘，且既往的研究表明，容積性瀉劑可能會加重腹脹和腹痛癥狀，刺激性瀉劑會導(dǎo)致腹部絞痛，滲透性瀉劑中乳果糖會增加腹脹癥狀。促動力藥通過刺激胃腸蠕動、加快胃腸傳輸來改善慢性便秘癥狀，適用于腹脹、脹氣和便秘型IBS。而促分泌劑通過促進(jìn)腸液分泌，增加糞便含水量而增加排便頻率，作為IBS-C新型的治療藥物，具有靶點(diǎn)和作用機(jī)制明確、特異性高、不良作用小等獨(dú)特優(yōu)勢。

       在此之前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療IBS-C的藥物包括Ironwood公司的利那洛肽（Linaclotide，商品名Linzess）、諾華的替加色羅（tegaserod，商品名Zelnorm）和Sucampo醫(yī)藥公司的魯比前列酮（Lubiprostone，商品名Amitiza），詳見下表：

       替加色羅是唯一被批準(zhǔn)用于治療IBS-C的選擇性血清素-4（5-HT4）受體激動劑，不但可促進(jìn)胃腸動力，而且可調(diào)節(jié)內(nèi)臟對疼痛的感覺。于2002年首次獲得FDA批準(zhǔn)（商品名為Zelnorm），2003年4月在國內(nèi)獲批（商品名為澤馬可）。該藥通過激活5HT4受體來促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，進(jìn)而促進(jìn)胃腸道的蠕動和分泌。但由于其潛在的心血管（CV）安全問題，曾一度被暫停銷售，撤出市場。2007年7月FDA又限制使用替加色羅用于滿足特定指導(dǎo)原則的女性IBS－C患者及55歲以下的慢性特發(fā)性便秘（CIC）患者，目前FDA又批準(zhǔn)重新引入替加色羅口服片劑用于治療小于65歲的女性的IBS-C。

       魯比前列酮是一種氯離子通道激活劑，可活化胃腸道細(xì)胞膜上的CIC-2，增加腸液的分泌和腸道的運(yùn)動性。2006年被FDA批準(zhǔn)治療慢性特發(fā)性便秘，2008 被FDA批準(zhǔn)用于女性IBS-C患者。2013-2017年的全球銷售額在2-4億美元之間。

       利那洛肽是Ironwood制藥研發(fā)的含有14個氨基酸殘基，是FDA批準(zhǔn)全球首 個鳥苷酸環(huán)化酶-C(GC-C)受體激動劑，于2012年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人慢性特發(fā)性便秘(CIC)和IBS-C，商品名為Linzess，由Ironwood與艾爾?。ˋllergan）聯(lián)合營銷。在歐洲，其商品名為Constella，由艾爾健負(fù)責(zé)營銷。在日本，由安斯泰來負(fù)責(zé)其在日本市場的開發(fā)及商業(yè)化（2009年兩家達(dá)成該協(xié)議）。今年1月國家NMPA批準(zhǔn)利那洛肽用于治療IBS-C，商品名為令澤舒®，由阿斯利康與Ironwood制藥（兩家2012年達(dá)成合作協(xié)議）共同負(fù)責(zé)令澤舒?在中國的開發(fā)及上市推廣。利那洛肽可謂是便秘治療領(lǐng)域品牌藥處方市場的領(lǐng)導(dǎo)者，自2012年上市以來，已有近150萬患者接受了近700萬處方的治療。而且利那洛肽有一項加框警告，提示患者和醫(yī)務(wù)人員該藥不應(yīng)用于年齡≤17歲的患者。

       除上述三款獲批藥物，Synergy制藥公司的普卡那肽(plecanatide)治療IBS-C的申請正在審評中，原本預(yù)計去年獲批，但至今還未傳來獲批消息。普卡那肽是含16個氨基酸殘基的多肽，最初由美國Callisto制藥公司研制，后轉(zhuǎn)讓給Synergy制藥公司開發(fā)，2017年1月被FDA批準(zhǔn)用于治療CIC患者，商品名Trulance。2018年8月，羅欣藥業(yè)與Synergy制藥達(dá)成許可協(xié)議，獲得在中國大陸、中國香港和中國澳門獨(dú)家開發(fā)和銷售普卡那肽的權(quán)利。湯森路透預(yù)測其在2020年將4億美元的銷售額。

       參考資料：

       [1] Ardelyx (ARDX) Shares Soared After Positive Phase III Results for Tenapanor

       [2] Suares NC, Ford AC. Prevalence of and risk factors for chronic idiopathic constipation in the community: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2011;106:1582-1591.

       [3] Alexander C. etal. American College of Gastroenterology monograph on the management of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol 2014 Aug;109 Suppl 1:S2-26