前段時(shí)間，國(guó)內(nèi)龍頭藥企恒瑞宣布全線停掉部分已進(jìn)入一致性評(píng)價(jià)后期的仿制藥項(xiàng)目，專心研制創(chuàng)新藥和有核心價(jià)值的高端仿制藥，引起業(yè)內(nèi)一片嘩然。事實(shí)上，隨著"4+7"的全面實(shí)施，仿制藥已經(jīng)進(jìn)入微利時(shí)代。不破不立，未來(lái)大部分藥企將會(huì)把研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥。

       目前，我國(guó)藥企主要可以分為兩種類(lèi)型，BigPharma和Biotech。其中，BigPharma主代表是恒瑞、中國(guó)生物制藥、石藥以及豪森之類(lèi)這些傳統(tǒng)大藥企，而B(niǎo)iotech主要代表是君實(shí)生物、百濟(jì)神州、信達(dá)等新興藥企。

       （圖片來(lái)源于公開(kāi)資料）

       如今，部分優(yōu)質(zhì)Biotech類(lèi)藥企借助融資，研發(fā)力度往往領(lǐng)先于傳統(tǒng)藥企。比如百濟(jì)神州2018年研發(fā)投入6.79億美元，位列研發(fā)投入TOP1，又比如，君實(shí)、信達(dá)的PD-1單抗領(lǐng)先恒瑞上市。

       本月，筆者就帶來(lái)一個(gè)全新系列"國(guó)內(nèi)Biotech研發(fā)管線系列"，范圍包括君實(shí)生物、百濟(jì)神州、基石藥業(yè)、康寧杰瑞、再鼎醫(yī)藥、康希諾生物、邁博藥業(yè)、微芯生物、歌禮制藥、百奧泰、澤璟制藥、亞盛醫(yī)藥、天境生物以及開(kāi)拓藥業(yè)，筆者將按照這個(gè)順序進(jìn)行解析（由于涉及企業(yè)較多，預(yù)計(jì)該系列會(huì)在11月底完結(jié)）。

       今天，筆者要解析的是君實(shí)生物的研發(fā)管線。

       一超多強(qiáng)，積極拓展PD-1適應(yīng)癥，同時(shí)覆蓋多個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)

       2018年12月，君實(shí)生物的特瑞普利單抗（研發(fā)代號(hào)：JS001，商品名：拓益）獲NMPA批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，單藥用于黑色素瘤的二線治療。截至2019年上半年，特瑞普利實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額約3.08億元，成為君實(shí)名副其實(shí)的支柱產(chǎn)品。目前，君實(shí)研發(fā)管線的中心思想就是積極拓展特瑞普利其他適應(yīng)癥，同時(shí)覆蓋BTLA、PCSK9、BLyS等多個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)，目的就是形成"一超多強(qiáng)"的格局。

       （資料來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       特瑞普利，即將獲批鼻咽癌、尿路上皮癌

       從總體適應(yīng)癥布局來(lái)看，特瑞普利布局了黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管癌、三陰性乳腺癌和小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等多適應(yīng)癥。其中一線治療黑色素瘤和鼻咽癌，治療EGFR突變陰性和EGFR-TKI耐藥之后的非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)也均進(jìn)入Ⅲ期臨床，同時(shí)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌也在開(kāi)展新輔助和輔助治療的臨床。君實(shí)是在肺癌領(lǐng)域布局最廣的PD-1藥企之一，既有單藥方案也有和化療等聯(lián)用的布局。

       （資料來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       從進(jìn)度上來(lái)看，特瑞普利單抗預(yù)計(jì)一年內(nèi)會(huì)獲批鼻咽癌、尿路上皮癌兩個(gè)適應(yīng)癥。

       10月10日，在2019中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會(huì)上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院教授盛錫楠披露了君實(shí)生物特瑞普利單抗最新臨床研究進(jìn)展。盛錫楠指出，該藥新的適應(yīng)癥鼻咽癌、尿路上皮癌已經(jīng)完成關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究，預(yù)計(jì)君實(shí)生物特瑞普利單抗一年內(nèi)會(huì)獲批鼻咽癌、尿路上皮癌兩個(gè)適應(yīng)癥。

       特瑞普利單抗在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部晚期或著轉(zhuǎn)移性的尿路上皮癌中，106例病人中，客觀緩解率（OOR）為26.4%，疾病控制率（DCR）為16.9%。在PD-L1陽(yáng)性療效可評(píng)估的患者中，特瑞普利單抗組33例患者OOR為42.4%；在PD-L1陰性療效可評(píng)估的患者中，特瑞普利單抗65例患者OOR為16.9%，包括1例完全緩解患者。

       特瑞普利單抗治療難治性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌II期臨床研究，自2017年4月19日至2019年2月19日，納入我國(guó)191例受試者，總體OOR達(dá)到25.5%，在PD-L1陽(yáng)性和陰性患者同樣有效。

       此外，特瑞普利已進(jìn)行或準(zhǔn)備好同步進(jìn)行11項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（II期或III期），部分臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下：

       特瑞普利單抗部分臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       （資料來(lái)源：ASCO、CSCO，公司招股說(shuō)明書(shū)）

       特瑞普利聯(lián)合化療治療EGFR突變陽(yáng)性且EGFR-TKI耐藥的晚期或復(fù)發(fā)NSCLC患者II期臨床結(jié)果顯示，患者應(yīng)答良好。研究共納入了40例患者，第12周評(píng)估時(shí)，ORR達(dá)32.5%；截至2019年7月25日，整體ORR達(dá)50.0%，DCR為87.5%，20例部分緩解（PR）和15例疾病穩(wěn)定（SD）（包括1例未確認(rèn)PR），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)7.0個(gè)月，中位PFS達(dá)7.0個(gè)月。對(duì)于此外患者，使用特瑞普利聯(lián)合化療具有良好的抗腫瘤療效及可控的安全性，該治療方案有望成為此類(lèi)患者一項(xiàng)新的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

       國(guó)內(nèi)已上市及已報(bào)產(chǎn)的PD-1/L1單抗

       （資料來(lái)源：CDE）

       JS002-國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的PCSK9單抗

       JS002是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的PCSK9單抗，目前已進(jìn)入II期臨床階段。

       目前，全球共批準(zhǔn)上市了2款PCSK9抑制劑，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗和賽諾菲/再生元的Alirocumab。2018年8月，安進(jìn)的依洛尤單抗獲NMPA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，成為首個(gè)在中國(guó)獲批的PCSK9抑制劑，用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。2019年1月，NMPA批準(zhǔn)依洛尤單抗擴(kuò)大適應(yīng)癥，成為中國(guó)首個(gè)獲批用于降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的PCSK9抑制劑。

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       根據(jù)醫(yī)藥魔方全球新藥庫(kù)顯示，目前全球共有31款針對(duì)PCSK9靶點(diǎn)的藥品，其中已上市2款，III期臨床2款。

       目前共有9家國(guó)內(nèi)企業(yè)布局PCSK9靶點(diǎn)，單抗居多，有2款小分子抑制劑。從研發(fā)進(jìn)展來(lái)看，4個(gè)品種處于Ⅱ期臨床階段，1個(gè)品種處于臨床Ⅰ期階段，4個(gè)品種處于臨床前階段，目前來(lái)看，信達(dá)進(jìn)展最快。

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理，若有不全處歡迎補(bǔ)充）

       詳細(xì)信息請(qǐng)閱讀筆者之前寫(xiě)的文章"搶先恒瑞、君實(shí)！信達(dá)PCSK9單抗IBI306率先開(kāi)展Ⅱb/Ⅲ期臨床"。

       UBP1213-國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床抗BLyS單抗

       UBP1213是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的BLyS單抗，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），也可用于治療其他自身免疫性疾病，于2016年11月獲NMPA批準(zhǔn)臨床。

       BlyS是B淋巴細(xì)胞刺激因子，由巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生，B細(xì)胞必須依靠其存活。但過(guò)量的BLyS往往會(huì)導(dǎo)致高水平的自身反應(yīng)性B細(xì)胞并誘導(dǎo)B細(xì)胞變異為可產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞，從而引起SLE和其他自身免疫性疾病。BLyS抑制劑治療SLE具有溫和但已證實(shí)的療效，推動(dòng)了SLE治療的發(fā)展。

       BLyS抑制劑作用機(jī)制

       （資料來(lái)源：Frost&Sullivan）

       目前全球僅有Belimumab這一款BLyS單抗上市，Belimumab由GSK研發(fā)，于2011年獲FDA批準(zhǔn)用于活躍的SLE的治療，是50多年來(lái)首次獲批的SLE特效療法，國(guó)內(nèi)尚無(wú)BLyS單抗獲批。國(guó)內(nèi)，有兩款BLyS單抗處于臨床試驗(yàn)階段，分別是Belimumab和UBP1213，其中Belimumab于2014年8月獲NMPA批準(zhǔn)臨床，目前處于臨床Ⅲ期，預(yù)計(jì)今年將會(huì)獲批上市。UBP1213目前處于臨床Ⅰ期。

       有分析師預(yù)計(jì)，憑借龐大的患者人群、優(yōu)異的臨床效果、正在擴(kuò)大報(bào)銷(xiāo)范圍的中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)體系及現(xiàn)有治療方案的缺陷，中國(guó)BLyS抗體市場(chǎng)預(yù)計(jì)于2030年將增長(zhǎng)到人民幣102億元。

       參考來(lái)源：

       1、君實(shí)生物招股書(shū)

       2、創(chuàng)新加速，變革時(shí)代-2018年國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展回顧與2020年展望       

       作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長(zhǎng)解讀行業(yè)法規(guī)、藥研動(dòng)態(tài)等。