遲現(xiàn)抗原-4（VLA-4）表達(dá)于干細(xì)胞、祖細(xì)胞、T和B細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞。其可以通過機(jī)體免疫系統(tǒng)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，并協(xié)助將白細(xì)胞運(yùn)輸?shù)窖装Y組織。相關(guān)研究證明，VLA-4在哮喘、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等細(xì)胞粘附介導(dǎo)的炎癥中起到了重要作用。因此，小分子VLA-4拮抗劑有望成為該類炎性疾病的有效治療方式?；诖?，比利時(shí)UCB Pharma SA制藥開發(fā)了新型VLA-4拮抗劑UCB-108770，該藥物顯示了巨大的臨床前景，因此，為了滿足未來臨床需求，研究人員對(duì)UCB-108770進(jìn)行了多公斤工藝開發(fā)。
圖一 新型VLA-4拮抗劑UCB-108770
UCB-108770的初始藥化合成工藝如圖二所示，初始工藝以（S）- 對(duì)硝基苯丙氨酸為原料，首先在酸性條件下酯化得到化合物2，然后Boc保護(hù)氨基得到化合物3；還原化合物3的硝基可以得到中間體4， 中間體4與2,6-二氯苯甲醛和二乙烯硫醚環(huán)化得到化合物5；隨后在氧化條件下（NaIO 4）的芳構(gòu)化得到化合物6；TFA下脫去Boc保護(hù)基得到中間體7；然后經(jīng)縮合反應(yīng)得到化合物8；最后經(jīng)過水解反應(yīng)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線經(jīng)過8步反應(yīng)，總產(chǎn)率為5%。做為藥化路線，該路線方便通過酰化反應(yīng)制備各種酰胺衍生物，為藥物發(fā)現(xiàn)提供了大量的化合物。
圖二 UCB-108770初始合成工藝
以上工藝路線雖然可以拿到目標(biāo)產(chǎn)物，但存在幾個(gè)問題，包括：步驟多，需要多次保護(hù)/脫保護(hù)，需要多次色譜純化；而且在最后一步中有觀察到1的差向異構(gòu)體（HPLC測定對(duì)映體的比例為3%）。
因此，為了支持進(jìn)一步的研究，研究人員又開發(fā)了UCB-108770的公斤級(jí)工藝（圖三）。同樣地，該工藝也是使用（S）- 對(duì)硝基苯丙氨酸為原料，首先在酸性條件下形成甲酯2；但是在第二步是讓2與酰氯縮合得到酰胺化合物9；化合物9經(jīng)過硝基還原得到化合物10；化合物10與醛縮合得到中間體22后與烯烴環(huán)化得到中間體12；中間體12在酸性條件下芳構(gòu)化得到化合物13；最后在酸性條件下脫去甲基得到目標(biāo)產(chǎn)物。最后的酸性水解有效避免了初始工藝中差向異構(gòu)體的出現(xiàn)，可以以99%純的得到目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝路線經(jīng)過7步反應(yīng)，總產(chǎn)率提升到了26%，僅需要一次色譜柱分離，單次生產(chǎn)量可達(dá)1公斤。
圖三 公斤級(jí)制備工藝
為了進(jìn)一步提高UCB-108770的生產(chǎn)性，研究人員對(duì)以上工藝進(jìn)行了進(jìn)一步開發(fā)（圖四）。通過圖四可以看出，在GMP工藝中，研究人員使用了N-乙烯基吡咯烷酮做為富電子烯烴，以及使用了O2/N2這一芳構(gòu)化條件，從而最大限度地避免了副反應(yīng)的生成。通過該路線，研究人員從50公斤（S）-4-硝基苯丙氨酸甲酯開始，通過6步反應(yīng)得到了32公斤UCB-108770產(chǎn)品，總收率40％。
圖四 GMP工藝路線
總的來說，研究人員步步為營，通過多步開發(fā)，得到了較為理想的UCB-108770的GMP生產(chǎn)工藝，改進(jìn)后的工藝通過6步反應(yīng)，總產(chǎn)率高達(dá)40%，單次生產(chǎn)可達(dá)30公斤，為新型VLA-4拮抗劑UCB-108770的供應(yīng)提供了強(qiáng)有力的保障。
參考文獻(xiàn)：
1. Efficient Multikilogram Synthesis of a VLA?4 Antagonist via a Povarov Reaction, 2019;
2. 2,6-Quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives and their use in the treatment of VLA-4 dependent diseases. EP 1501801 B1, 2008.
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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