輝瑞JAK1抑制劑Abrocitinib商業(yè)化合成工藝開發(fā)

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作者：云天來源：CPhI制藥在線

2020-10-06

通過改進后的合成工藝，輝瑞公司成功實現(xiàn)了Abroctinib的合成，并將在此基礎上進行商業(yè)化路線開發(fā)。該工藝涉及步驟主要包括催化還原胺化以得到順式環(huán)丁烷環(huán)、SNAr反應縮合未保護的吡咯嘧啶核、Lossen重排、以及使用新的磺酰轉移試劑進行磺酰化，成功實現(xiàn)了產率、中間體性質、安全性的全面提升，為Abroctinib的未來需求提供了強有力的保障。

人類酪氨酸激酶蛋白由四個成員組成：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。這些蛋白是治療自身免疫性疾病和血液惡性腫瘤重要的靶標。目前，美國食品和藥物管理局（FDA）批準的JAK抑制劑包括tofacitinib（輝瑞）、baricitinib（禮來/Incyte）、ruxolitinib（Incyte）和upadacitinib（AbbVie），而且，大量其他JAK抑制劑目前正在進行各種臨床試驗。輝瑞的JAK1抑制劑Abroctinib（圖一，1），于2018年2月被FDA授予中重度特應性皮炎的突破性療法。為滿足臨床研究和上市需求，輝瑞的研發(fā)人員一直在開發(fā)安全高效的Abroctinib生產工藝。

Abroctinib兩條初始合成工藝

圖一 Abroctinib兩條初始合成工藝

目前，合成Abroctinib主要有兩種策略，如圖一所示：Route A，向4-氯吡咯嘧啶2中添加二氨基環(huán)丁烷；Route B，向2中添加單氨基環(huán)丁烷并隨后進行胺化。獲得順式-1,3-二氨基環(huán)丁烷將是這兩種戰(zhàn)略的關鍵挑戰(zhàn)。當下，合成1,3-二氨基取代環(huán)丁烷的方法較為局限，主要有：[2+2]環(huán)加成、還原胺化、鹵化物/磺酸鹽胺化和官能團重排。合成這類低分子量二胺主要的挑戰(zhàn)包括：PH依賴的溶解度、揮發(fā)性和難以進行反應分析。

雖然Route A具備收斂性，但需要合成氨基經保護基保護的二環(huán)丁烷。在Route B中較早地引入吡咯嘧啶核可以獲得物理性質較好的中間體，如溶解性、結晶度較好，但合成片段后需要結合胺化反應。這兩種策略都需要利用高能硝烯型重排，該步驟也是Abroctinib制備工藝的關鍵所在。

利用Curtius重排來構建二氨基環(huán)丁烷10

圖二利用Curtius重排來構建二氨基環(huán)丁烷10

圖二是利用Curtius重排來構建二氨基環(huán)丁烷10的方案。在三乙胺存在下，環(huán)丁酮-3-羧酸3與二苯基磷酰疊氮（DPPA）反應生成?；B氮中間體4；加熱?；B氮化物發(fā)生硝基重排生成異氰酸酯5，而異氰酸酯5被苯甲醇捕獲生成芐基氨基甲酸酯6。由于6會分解，該反應中會存在7、8、9等副產物，研究人員通過多種優(yōu)化，但未能成功有效避免這些副產物的生成。對于化合物6轉化為中間體10，研究人員發(fā)現(xiàn)使用低溫還原胺化有利于得到所需的順式異構體10，可以得到4:1的非對映體。通過分離和連續(xù)重結晶可以使非對映體比率提高到>99:1。該方案未早期臨床研究提供了公斤級的中間體6，但由于以上挑戰(zhàn)，以及中間體4存在安全風險（爆炸），開發(fā)一種替代方法勢在必行。

替代硝烯型重排反應方案

圖三替代硝烯型重排反應方案

Hofmann（霍夫曼）重排已在多公斤規(guī)模上使用，因此作為Curtius重排的替代方案進行了研究（圖三A）。由于氧化劑與富含電子的吡咯嘧啶不相容，需要謹慎選擇試劑、保護基團策略和反應條件。研究證明，以PhI(OAc)2做為氧化劑的條件是可行的，在醋酸中用HBr處理后，可以58%的產率得到二氫溴酸鹽13。但由于該方法需要使用保護基，輝瑞公司并未采納該方案。而與Curtius和Hofmann重排相比，Lossen重排反應需要的催化劑相對較少，因為氮是以羥肟酸形式引入（圖三B）。通常使用的試劑是脫水劑，并且與無保護的吡咯嘧啶更相容。

Abroctinib改進合成工藝

圖四 Abroctinib改進合成工藝

以Lossen重排做為關鍵反應的Abroctinib改進合成工藝如圖四所示，該反應在合成異丙酯中間體18后，經過還原胺化得到中間體19；而后與原料2發(fā)生取代反應得到中間體20；中間體20與羥胺鹽酸鹽反應得到中間體16；中間體16在CDI作用下發(fā)生Lossen重排得到關鍵二胺中間體17；研究人員通過單晶結構確認了中間體17的絕對構型；最后，中間體17與化合物21縮合即可得到目標產物Abroctinib。

通過改進后的合成工藝，輝瑞公司成功實現(xiàn)了Abroctinib的合成，并將在此基礎上進行商業(yè)化路線開發(fā)。該工藝涉及步驟主要包括催化還原胺化以得到順式環(huán)丁烷環(huán)、SNAr反應縮合未保護的吡咯嘧啶核、Lossen重排、以及使用新的磺酰轉移試劑進行磺?；?，成功實現(xiàn)了產率、中間體性質、安全性的全面提升，為Abroctinib的未來需求提供了強有力的保障。

參考文獻：

1. A Selective JAK1 Clinical Candidate for the Treatment of Autoimmune Diseases. J. Med. Chem. 2018, 61 (3), 1130?1152；

2. Development of a Nitrene-Type Rearrangement for the Commercial Route of the JAK1 Inhibitor Abrocitinib, Org. Process Res. Dev. 2020.

作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。